Perampanel:

A rendelkezésre álló rohamellenes gyógyszerekkel történő legjobb orvosi kezelés ellenére az epilepsziás betegek körülbelül 20-40 százaléka refrakter marad a rendelkezésre álló epilepsziaellenes gyógyszerekre.1 Ezért a kielégítetlen igények kielégítésére újabb, új mechanizmusú farmakológiai szereket kerestek. A perampanel (Fycompa. Eisai, Inc.) nemrégiben vált elérhetővé az Egyesült Államokban, Németországban pedig 2012 szeptembere óta alkalmazzák. Három randomizált klinikai vizsgálat adatai alapján a perampanelt a legalább 12 éves, parciális epilepsziában szenvedő, másodlagos generalizációval vagy anélkül szenvedő betegek kiegészítő kezelésére engedélyezték.1,2

MECHANIZMUS

A perampanel újszerű hatásmechanizmussal rendelkezik. A perampanel (PER) az első az osztályban a szájon át ható, szelektív, nem kompetitív alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionsav (AMPA) receptor agonista.3 Az AMPA receptorok posztszinaptikus ionotróp gerjesztő receptorok, glutamát kötőhelyekkel.3 Az AMPA receptorok feltételezhetően részt vesznek a rohamok kiváltásában a gerjesztő glutamaterg jelátvitel szinkronizálásával.4 Preklinikai vizsgálatok szerint a perampanel hatékony a rohamok megelőzésében a parciális és generalizált rohamok modelljeiben, beleértve a következőket: maximális elektrosokk modell, audiogén roham modell, pentylenetetrazol indukálta roham modell, amygdaloid kindling modell és 6 Hz-es elektrosokk modell.1,4 In vitro a perampanel gátolta az AMPA által közvetített intracelluláris kalcium koncentrációfüggő növekedését, amelyről azt feltételezik, hogy csökkenti a neuronális ingerlékenységet.4,5 A perampanel in vitro hatása az NMDA-receptorokra jelen volt, de nem volt szignifikáns.4 A tónusos-klónikus generalizált rohamok és az absence rohamok egérmodelljeiben a PER hatásosabbnak bizonyult a rohamok megelőzésében, mint a karbamazepin és a nátrium-valproát, és bizonyíték volt a fenitoinnal, karbamazepinnel és valproáttal való szinergizmusra.4

KLINIKAI KUTATÁSOK

A PER engedélyezését elsősorban három, konkrétan 304, 305 és 306 néven azonosított hármas fázisú klinikai vizsgálat támogatta. Ezeket a vizsgálatokat a minimálisan hatékony dózis meghatározására és a hatékony dózistartomány megállapítására használták.7 Minden vizsgálatban olyan kísérleti csoportot alkalmaztak, amely egy-három antiepileptikum ellenére refrakter epilepsziás betegekből állt.5,6,7 Minden vizsgálatban hathetes alapfázisban gyűjtötték a kiindulási rohamadatokat, majd hathetes titrálási és 13 hetes fenntartási fázis következett.5,6,7 A végpontok az 50 százalékos válaszadási arány és a rohamgyakoriság százalékos változása voltak.5,6,7

304. vizsgálat. Háromszáznyolcvannyolc beteget randomizáltak 1:1:1 arányban napi 8 mg perampanelre, napi 12 mg perampanelre vagy placebóra. A rohamok gyakoriságában bekövetkezett százalékos változás mediánja és az 50 százalékos válaszadási arány a 8 mg-os csoportban -26,3% és 37,6%, a 12 mg-os csoportban -34,5% és 36,1% volt, ami javulást mutatott a placebóhoz képest.6

305. vizsgálat. Háromszáznyolcvanhat beteget randomizáltak 1:1:1 arányban napi 8 mg perampanelre, napi 12 mg perampanelre vagy placebóra.7 A rohamok gyakoriságában bekövetkezett százalékos változás mediánja és az 50 százalékos válaszadási arány -30,5% és 33,3% volt a 8 mg-os adag esetében és -33,9% és -17,6% a 12 mg-os adag esetében.7 Mind a 8 mg-os, mind a 12 mg-os adag javulást mutatott a placebóval szemben.7

306. vizsgálat. Hétszázhatvanhat beteget randomizáltak 1:1:1:1:1 arányban napi 2mg, 4mg, 8mg perampanelre vagy placebóra.5 A rohamok gyakoriságában bekövetkezett százalékos változás mediánja és az 50 százalékos válaszadási arányok a következők voltak: -13,6% és 20,% a 2 mg-os adag esetében, -23,3% és 28,5% a 4 mg-os adag esetében, valamint -30,8% és 34,9% a 8 mg-os adag esetében.5 A válaszok szignifikánsak voltak a placebóhoz képest a napi 4 mg-os és 8 mg-os adagok esetében.5 A 2 mg-os adag nem különbözött statisztikailag a placebóhoz képest.5

Ezek a vizsgálatok összességében alátámasztják, hogy a PER napi 4-12 mg-os dózisban dózisfüggően csökkenti a rohamterhelést.

FARMAKOLÓGIA

A PER felezési ideje hosszú, 70-120 óra, ami lehetővé teszi a napi egyszeri adagolást.1,2,5 Az ajánlott adag 4-12 mg között mozog a fent említett klinikai vizsgálatok alapján.1,2 A PER orális beadást követően gyorsan és teljes mértékben felszívódik.1 A stabil plazmakoncentráció a szájon át történő beadást követően 14 napon belül elérhető.5 A fehérjekötődés 95%.1 A PER jelentős mértékben metabolizálódik a p450 rendszeren keresztül, ezért a PER koncentrációja jelentősen csökkenhet p450 induktorok, például fenitoin vagy karbamazepin jelenlétében.1,2 A PER azonban feltehetően nem befolyásolja más epilepsziaellenes gyógyszerek plazmakoncentrációját. Állatmodellekben nem mutattak ki jelentős hatást a termékenységre, és teratogén hatást sem azonosítottak.5 A perampanellel történő terápia megkezdése fokozatos titrálást igényel. A PER kezdő adagja napi 2 mg az indukáló AED-eket nem szedő betegeknél és napi 4 mg az indukáló szereket szedő betegeknél. A PER-t a tolerálhatóságtól és a rohamok kontrolljától függően heti 2 mg-mal lehet növelni a napi 12 mg-os teljes dózisig.2 A titrálást lassítani kell idős vagy enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.2 A PER-t nem ajánlott súlyos vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél.2

Mellékhatások

A mellékhatások megegyeznek a más antiepileptikumoknál tapasztaltakkal és főként szédülésből, szomnolenciából, diplópiából, ataxiából állnak.2 A három III. fázisú kezelési vizsgálat során a leggyakoribb kezelési mellékhatások a szédülés, aluszékonyság, ataxia, fejfájás és ingerlékenység voltak.5,6,7 A rohamok súlyosbodása, amelyet a kiindulási értékhez képest >50%-os növekedésként definiáltak, a 2-12 mg PER-rel kezelt betegek 8-11%-ánál fordult elő, szemben a placebocsoportok 10-15%-os növekedésével.5,6 A súlynövekedést a placebopopulációnál tapasztaltak.6 A súlygyarapodás kivételével a mellékhatások dózisfüggőnek bizonyultak.5,6,7 A szédülés és a szomnolencia voltak a leggyakoribb mellékhatások, amelyek a gyógyszer abbahagyását vagy az adag csökkentését eredményezték.5,6 Különös tekintettel a hatásmechanizmusra, a pszichiátriai mellékhatások között nem szerepeltek olyan viselkedéses események, mint amilyeneket a pcp-mérgezésnél tapasztaltak.6 A pszichiátriai mellékhatások között azonban szerepelt álmatlanság, szorongás, agresszió, zavarodott állapot és düh.6 Jelentős EKG-változást nem észleltek.5

MUTATÓDÓ HATÁSOK

A perampanel Németországban az USA-t megelőzve volt elérhető. A 2012 szeptembere és 2013 júniusa között 74, addicionális perampanellel kezelt beteggel szerzett korai tapasztalatokról számoltak be.8 Megjegyezték, hogy ez a populáció refrakter volt több más gyógyszerre, epilepsziás műtétre és idegstimulációra, és kifejezetten több rohamfajtát tartalmazott: Ebben a nehezen reagáló populációban a szerzők 46 százalékos válaszadási arányról számolnak be, amelyet a rohamok 50 százalékos vagy annál nagyobb mértékű csökkenése határoz meg.8 A mellékhatások elsősorban szédülés és szomnolencia voltak, ahogy azt a korábbi vizsgálatok előre jelezték.8

A közelmúltban Krauss és munkatársai a 307-es kiterjesztő vizsgálatban részt vevő betegek globális biztonsági eredményeiről számoltak be. Ez a vizsgálat több mint 1200 olyan beteget követett, akik korábban befejezték a PER három III. fázisú kezelési vizsgálatának egyikét.10 A betegeket a maximálisan tolerálható dózisig titrálták, majd nyílt címkés fenntartás következett.10 Nem észleltek új biztonsági aggályokat, és a rohamok gyakoriságának csökkenése stabil volt a betegeknél, akik akár három évig is kaptak PER-t.10

Összefoglalás

A PER egy újonnan elérhető, új mechanizmusú antiepileptikum, amely a klinikai vizsgálatokban és a korai klinikai alkalmazásban ígéretesnek bizonyult. A hatékonyság hasonló és a mellékhatások összhangban vannak más, korábban engedélyezett AED-ekkel.

Michelle L. Dougherty, MD a Capital Institute for Neurosciences epilepszia és rohambetegségek programjának igazgatója a Capital Health-ben Penningtonban, NJ-ben.

1. Steinhoff, BJ. A perampanel hatékonysága: Az összevont adatok áttekintése. Epilepsia, 55(suppl1):9-12,2014.
2. Fycompa package insert
3. Steinhoff, BJ. Bevezetés: Perampanel- Új hatásmód és új lehetőség az epilepsziás betegek számára. Epilepsia. (55 supp. 1) pp. 1-2, 2014.
4. Hanada, T. Et al. Perampanel: Új, orálisan aktív, nem kompetitív AMPA-receptor-antagonista, amely csökkenti a rohamtevékenységet az epilepszia rágcsálómodelljeiben. Epilepsia. 52: 1331-1340, 2011.
5. Krauss, GL. Et al. Randomizált III. fázisú vizsgálat 306: Adjuktív perampanel refrakter parciális kezdetű rohamok kezelésére. Neurology, 78: 1408-1415, 2012.
6. French, JA. Et al. Adjunctive perampanel for refractory partial onset seizures: Randomizált III. fázisú vizsgálat 304. Neurology, 79: 589-596, 2012.
7. French, JA. Et al. Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial onset seizures: Results of randomized global phase III study 305. Epilepsia 54: 117-125, 2013.
8. Steinhoff, BJ. Et al első klinikai tapasztalatok a perampanellel- a Kork tapasztalatai 74 betegnél. Epilepsia 55: 16-18, 2014.
9. Rugg-Gunn, F. Adverse effects and safety profile of perampanel: Az összevont adatok áttekintése. Epilepsia, 55(suppl. 1):13-15,2014.
10. Krauss, GL. Et al. A perampanel hosszú távú biztonságossága és a görcsrohamok kimenetele refrakter parciális kezdődő rohamokban és másodlagosan generalizált rohamokban: A III. fázisú kiterjesztő vizsgálat eredményei 307. **(*):1-11, 2014.