Discussion
Már kevés más irányelv nyert olyan kvázi egyetemes globális elfogadottságot, mint a 2014-es AAP irányelv a bronchiolitisről . Ezért az akut vírusos bronchiolitis kezelésével kapcsolatos regisztrált klinikai vizsgálatok elemzésének két fő kérdése volt: (1) Befolyásolhatta-e egy publikációs hiányosság az irányelv ajánlásait, és (2) befolyásolta-e az irányelv a későbbi klinikai vizsgálatok publikációs státuszát?
Elemzésünk első részében csak olyan klinikai vizsgálatokat vettünk figyelembe, amelyek eredményei az AAP-irányelv elkészülte előtt rendelkezésre állhattak. Az irányelvben kevés terápiás lehetőséget javasoltak: oxigént (90% alatti oxigéntelítettség esetén), megfelelő folyadékbevitelt és hipertóniás sóoldattal történő inhalációt. A kiegészítő oxigén- vagy folyadékbevitelre vonatkozó, nem publikált tanulmányokat nem azonosítottak. A hipertóniás sóoldat alkalmazásáról azonban két tanulmány elkészült, de az AAP-irányelv megjelenése előtt nem tették közzé. Az irányelv gyenge ajánlást ad a porlasztott hipertóniás sóoldat adagolására a bronchiolitisz miatt kórházba kerülő csecsemők és gyermekek számára, de nem javasolja a sürgősségi osztályon (ED) történő alkalmazását. Az egyik nem publikált tanulmány összehasonlította az ED-ben bronchiolitissel jelentkező csecsemők kórházba kerülési arányát abban az évben, amikor a porlasztott hipertóniás sóoldatot alkalmazták, és az azt megelőző két évben, amikor a porlasztott hipertóniás sóoldatot nem alkalmazták egyetlen franciaországi központban (NCT01460524). Csak ebbe a vizsgálatba 2580 beteget vontak be, ami körülbelül 10%-kal több, mint az AAP-irányelvben elemzett 14 vizsgálat összes betegének (2294) összege. Ennek a vizsgálatnak az eredményei tehát befolyásolhatták a hipertóniás sóoldat sürgősségi osztályon történő alkalmazására vonatkozó ajánlásokat. A másik nem publikált klinikai vizsgálat (NCT01238848) a hipertóniás sóoldat és az albuterollal kombinált normál sóoldat hatását vizsgálta 82, már közepesen súlyos bronchiolitisz miatt kórházba került gyermeknél. Nem valószínű, hogy ez a vizsgálat hatással lett volna az AAP ajánlásaira.
Az AAP-irányelv kifejezetten ellenzi a különböző egyéb terápiás intézkedéseket: hörgőtágítók (albuterol vagy szalbutamol), antibiotikumok, adrenalin, szteroidok és mellkasi fizioterápia. Elemzésünkben nem találtunk nem publikált tanulmányokat a hörgőtágítók vagy antibiotikumok alkalmazásáról. Egy nem publikált klinikai vizsgálat 82 résztvevővel (NCT00435994) vizsgálta a VEGF termelését orrmosásból epinefrinnel történő inhalációt követően bronchiolitiszes csecsemőknél, illetve egészséges kontrolloknál. Így e vizsgálat publikált eredményei nem befolyásolták volna az iránymutatást. Egy nem publikált, 94 beteggel végzett vizsgálatot azonosítottunk a szteroidok akut bronchiolitisben történő alkalmazásáról (NCT02571517). Ebben a vizsgálatban a közepesen súlyos vagy súlyos bronchiolitisz miatt kórházba került gyermekek intravénás metilprednizolont és/vagy orális prednizolont kaptak hét napon keresztül. Számos klinikai végpontot (betegség súlyossági pontszámok, mellkasröntgen, felvétel a PICU-ra, gépi lélegeztetés szükségessége) határoztak meg elsődleges és másodlagos kimenetként a 7. napon. Érdekes módon az AAP-irányelv a kórházi felvételi arányokra összpontosít a szteroidok alkalmazásával kapcsolatban, de nem ad bizonyítékot a hatékonyság hiányára a bronchiolitisz miatt már kórházba került gyermekek esetében. Így ennek a nem publikált vizsgálatnak az eredményei hatással lehettek a hivatalos ajánlásokra. Az iránymutatás több ajánlását alacsony minőségű bizonyítékok támasztják alá, például azt az ajánlást, hogy ne adjunk kiegészítő oxigént, ha a SpO2 >90% (szakértői vélemény; bizonyíték minősége D). A kórházból való elbocsátáskor sok bronchiolitisben szenvedő csecsemőnél alacsonyabb a bazális SpO2, mint az egészséges kontroll csecsemőknél, és alvás közben emelkedett az oxigén deszaturációs index . Az enyhe éjszakai hipoxémia és különösen az intermittáló típus patofiziológiai és klinikai következményei nem ismertek, ezért további kutatásokra van szükség.
A bronchiolitis kezelésére vannak olyan terápiák is, amelyekkel kapcsolatos klinikai vizsgálatok szerepelnek a nyilvántartásban, de amelyekkel az irányelv nem foglalkozik. A Montelukast az 1. függelékben a MedLine keresőkifejezésként szerepel, de a szövegben nem tárgyalják a használatát. A Clinical trials adatbázis összesen hat tanulmányt sorol fel a montelukasztról bronchiolitisben, amelyek közül kettő csak a farmakokinetikát vizsgálta. A fennmaradó négy klinikai vizsgálatból kettőt publikáltak. Egy 53 résztvevővel végzett kis vizsgálat nem találta a montelukaszt előnyét akut betegségben szenvedő betegeknél . Egy második multicentrikus vizsgálat 1125 résztvevővel az RSV utáni bronchiolitisre összpontosított 24 hetes megfigyelési időszak alatt . Ismét nem figyelték meg a montelukaszt jótékony hatását. Másrészt azonosítottunk két nem publikált, randomizált, kontrollált vizsgálatot a montelukaszt akut bronchiolitisben való alkalmazásáról, mindkettő jelentős számú résztvevővel (NCT01370187: n = 146; NCT00863317: n = 141). Feltételezhető, hogy az AAP az irányelvben a montelukaszt ellen tanácsolta volna, ha a két nem publikált vizsgálat eredményei ugyanarra a következtetésre jutottak volna, mint a publikáltak.
Végül elemeztük az adatbázist, hogy kiderítsük, az AAP-irányelv befolyásolhatta-e az akut bronchiolitiszes gyermekeknél végzett klinikai vizsgálatok publikációs státuszát. Lenyűgöző volt, hogy az irányelv megjelenése után megduplázódott a nem publikált tanulmányok aránya. A 2014 után befejezett, nem publikált tanulmányok közül négy a porlasztott hipertóniás sóoldat alkalmazásáról szólt (NCT02538458, NCT02233985, NCT03143231, NCT03614273). Valószínű, hogy mivel az irányelv legalábbis gyenge ajánlást fogalmazott meg a kórházi betegeknél történő alkalmazására, a pozitív eredmények tekintetében publikációs torzítás áll fenn. Más szóval, lehet, hogy a hivatalos ajánlások puszta megerősítése nem érte meg a publikálással járó erőfeszítést. Ugyanez igaz lehet a hipertóniás sóoldat, dexametazon és adrenalin kombinált alkalmazásáról (NCT01834820), illetve a mellkasi fizioterápiáról (NCT02853838) szóló két másik, nem publikált tanulmányra is. Másrészt vannak olyan lehetséges terápiák, amelyekkel az iránymutatás közeljövőben történő felülvizsgálata foglalkozhat, mint például a nagy áramlású orrkanül (HFNC) használata. Mivel több olyan klinikai vizsgálat is létezik, amely a HFNC pozitív hatását állapította meg akut bronchiolitisben , ez talán arra ösztönzi majd a fő vizsgálatvezetőket, hogy közzétegyék a három közelmúltban végzett, még nem publikált vizsgálat eredményeit (NCT02791711, NCT01498094, NCT02856165).
A vizsgálatnak számos korlátja van. Nem vizsgáltunk más klinikai vizsgálati adatbázisokat (pl. EU-CTR vagy a német klinikai vizsgálati regiszter), mivel a ClinicalTrials.gov-ot általában a legnagyobb és legfontosabb klinikai vizsgálati regiszterként tartják számon. Csak a regisztrált klinikai vizsgálatokat tudtuk elemezni, mivel a nem regisztrált vizsgálatok létezése nem volt átlátható számunkra. Annak érdekében, hogy elkerüljük, hogy egy klinikai vizsgálatot tévesen nem publikáltnak minősítsünk, szemantikus irodalomkutatást végeztünk a PubMed és a GoogleScholar oldalakon, valamint felvettük a kapcsolatot a vizsgálatot végzőkkel és a szponzorokkal. Feltételeztük, hogy a ClinicalTrials.gov-hoz benyújtott adatok pontosak és teljesek voltak az FDAAA által előírtak szerint. Nem hasonlítottuk össze, hogy az előre meghatározott statisztikai elemzési terv és a vizsgálat előre meghatározott kutatási kérdései összhangban vannak-e a közzétett jelentésekkel, mivel ezek az információk nem minden vizsgálat esetében voltak nyilvánosak.
Végeredményben a publikációs torzítás vagy publikációs rés a klinikai tudományban mindenütt jelenlévő probléma. Egyre gyakrabban fordul elő, hogy a vizsgálati eredményeket nem jelentetik meg időben, vagy egyáltalán nem publikálják. Az akut vírusos bronchiolitis terápiája a téli szezonban a gyermekorvosok egyik legfontosabb feladata, amelyet egy világszerte nagyra értékelt és követett irányelv támogat. De még ezt az irányelvet is érinthette a publikációs hiányosság, ami viszont elriaszthatta a kutatókat attól, hogy a kiadása után publikálják eredményeiket.