A kutatások évtizedei megállapították a preszinaptikus mezosztriatális dopamin diszfunkció, különösen a dopamin szintézis és felszabadulási kapacitás emelkedése központi szerepét a pszichózis patoetológiájában1, 2 . Az a kérdés azonban, hogy a megnövekedett striatális dopaminszintézis és felszabadulási kapacitás pontosan hogyan okozza a pszichózis tüneteit és jeleit, továbbra is megoldatlan2, 3.
A dopamin szerepét a bazális ganglionokban először pusztán a motoros funkció szempontjából gondolták. Később az állatokon végzett elektrofiziológiai vizsgálatok megállapították a jutalomfeldolgozásban és a motivációban betöltött szerepét4. A legújabb preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a mezostriatális dopamin jelátvitel sokkal árnyaltabb szerepet játszik a megismerésben, és különösen az ingerek szalienciájának feldolgozásában játszik kritikus szerepet5. Ezek a felismerések áthidalhatják a neurobiológia és a fenomenológia közötti magyarázó szakadékot, megmagyarázva, hogy a dopamin diszfunkció hogyan állhat a pszichotikus tünetek hátterében.
Egy sor bizonyíték utal arra, hogy a skizofrénia a kóros dopamin jelátvitel rendellenessége. A striatális dopaminfelszabadulást fokozó gyógyszerek pszichózist okozhatnak, és egy antipszichotikus gyógyszer hatásossága arányos azzal, hogy képes antagonizálni a D2/3 receptorokat6. A pozitronemissziós tomográfiával (PET) végzett vizsgálatok szilárd bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a szkizofréniában szenvedő betegeknél a dopamin szintézise és felszabadulási kapacitása a kontrollszemélyekhez képest emelkedett, mind a striatumban1 , mind a középagyi eredetű neuronokban7. Továbbá, ezek az emelkedések a skizofréniform pszichózis kialakulásának magas kockázatának kitett betegeknél is megfigyelhetők8 , és kifejezetten azokhoz kapcsolódnak, akiknél később pszichózis alakul ki9. A striatális dopaminerg diszfunkciót tehát a skizofréniában a pszichózishoz vezető végső közös útvonalként javasolták6. Annak a kérdésnek a megválaszolásához, hogy ez a neurokémiai rendellenesség hogyan függ össze a pszichózis tüneteivel és jeleivel, tanulságos megvizsgálni, hogy mit tudunk a mezosztriatális dopamin jelátvitel működéséről az egészséges agyban.
A korai elektrofiziológiai vizsgálatok állatokon azt mutatták, hogy a dopaminerg mezolimbikus pálya aktivitása átmenetileg megnő a váratlan jutalom vagy jutalmat előrejelző ingerek bemutatása után, de csökken, amikor a várt jutalom elmarad. Ezt az aktivitást az ösztönző szaliencia jelzőjeként értelmezték, amely alátámasztja a motivált cselekvés kiválasztását4. A középagyi dopamin neuronok azonban nem homogének: míg egy részük a pozitív eredmények, például az étel motivációs értékét kódolja, ami kereső viselkedést és értéktanulást eredményez4 , mások a szaliens, de nem jutalmazó (pl.: “jutalom”) neuronokra reagálnak,
A skizofrénia aberráns szalienciahipotézisének korai megfogalmazásai szerint a mezosztriatális dopaminfelszabadulás zavara azt eredményezi, hogy a jelentés és a motivációs érték (ösztönző szaliencia) túlságosan nagy jelentőséget tulajdonítanak az irreleváns környezeti eseményeknek2. A fázisos dopaminjelzés heterogén jellegét alátámasztó bizonyítékok5 azonban azt sugallják, hogy a dopaminerg diszfunkció hozzájárulhat a szaliencia többrétűbb téves hozzárendeléséhez, amely magában foglalja mind a jutalmazó, mind az aversív jelzést. Ez ahhoz vezethet, hogy a világ jelentőséggel terhesnek tűnik, ami az aggodalom érzését és azt az érzést kelti, hogy a világ valamilyen még bizonytalan módon megváltozott. Ezek az élmények a skizofrénia prodromális szakaszára jellemzőek2, 3. Jaspers10 ezt nevezte téveszmés légkörnek, amelyben “van valami változás, amely mindent finom, átható és furcsán bizonytalan fénnyel borít be”.
Noha a téveszmés légkör aberráns szalienciájáról szóló beszámoló vonzó, kevésbé intuitív, hogy az anomális élmények hogyan vezetnek pozitív pszichotikus tünetekhez. A pszichózis kognitív elméletei magyarázatot kínálnak. A paranoid téveszméket átélő betegek általában “pesszimista” és “externalizáló” gondolkodási stílust mutatnak, amely a szociális csapásoknak és gyermekkori traumáknak való kitettség után alakulhat ki11 (lásd még Peters és munkatársai12 a folyóirat e számában). A zavarba eme elfogult értékelési folyamaton keresztül értelmezve a zavarba ejtő élményeket fenyegetőnek és ellenőrizhetetlennek tekinthetik, ami üldözési elképzeléseket, vonatkoztatási elképzeléseket és kontrolltévesztéseket szül11. Tágabb értelemben, amikor a szalienciát tévesen belső reprezentációknak és saját maguk által generált cselekvéseknek tulajdonítják, ezeket a jelenségeket külsőleg generáltnak3 értelmezhetik, ami auditív verbális hallucinációkat és passzivitási jelenségeket eredményez. Mivel a gyermekkori hátrányok a dopaminerg rendszert is érzékenyíthetik, a pszichózis kognitív elméletei fontos kapcsolatot teremtenek a szocio-fejlődési kockázati tényezők, a neurobiológiai szubsztrátum és a skizofrénia szubjektív élménye között11.
A skizofrénia szalience-hipotézisének újabb megfogalmazásaihoz az agyműködés számításokkal kapcsolatos beszámolói szolgáltak, amelyek kiemelik az agykérgi-szubkortikális kölcsönhatások szerepét a beérkező érzékszervi információknak a világ meglévő belső modelljeivel való integrálásában. Ebből a szempontból az érzékszervi információ akkor kiemelkedő, ha sérti az agynak a világról alkotott, az agykérgi régiókban reprezentált prediktív modelljét. Az előre jelzett és a tényleges érzékszervi ingerek közötti tartós eltérések az agy világmodelljének adaptív módosítására késztetnek3. Ezt a folyamatot a szubkortikális dopaminátvitel finoman modulálja, így még a dopaminjelzésben bekövetkező finom eltérések is az agy világmodelljének radikális maladaptív változásait eredményezhetik, ami klinikailag téves hiedelmek és észlelések formájában jelentkezhet3.
A szalience attribúció vizsgálata a skizofréniában elsősorban a jutalom-előrejelzési feladatokra összpontosított. A funkcionális mágneses rezonancia képalkotó (fMRI) vizsgálatokban a szkizofréniában szenvedő betegek általában csökkent aktivációt mutatnak a mezolimbikus pályán (ventrális tegmentális terület és ventrális striatum) a jutalmat előrejelző ingerek bemutatásakor, és eltúlzott neuronális válaszokat mutatnak a “semleges” ingerekre a kontrollszemélyekhez képest13. Ezek a változások a nem kezelt és az első epizódban szenvedő betegeknél is jelen vannak. Továbbá összefüggés van a mezolimbikus jelátviteli rendellenességek és mind a pozitív, mind a negatív tünetek között.
Azokban a vizsgálatokban, amelyekben operacionalizálták a salience attribúciót, a szkizofréniában szenvedő, gyógyszerrel kezelt betegek károsodott adaptív salience attribúciót mutatnak, a téveszmés betegek pedig aberráltabb salience attribúciót mutatnak, mint a nem téveszmés betegek. Sőt, az aberráns salience attribúció magasabb a pszichózis ultra magas kockázatának kitett egyéneknél, mint az egészséges önkénteseknél, és mind az aberráns salience attribúció, mind az irreleváns ingerekre adott ventrális striatális fMRI-válaszok korrelálnak a téveszmékhez hasonló tünetek súlyosságával14.
Az aberráns salience modell intuitív vonzereje ellenére számos kérdés továbbra is fennáll. A mai napig nem sikerült közvetlenül kimutatni az aberrált fázisos dopaminerg aktivitást szkizofréniában szenvedő betegeknél, a velejáró módszertani kihívások miatt. A különböző kísérleti megközelítések a neuronális működés különböző aspektusait mérik. Az elektrofiziológiai aktivitás (egyegységes felvételekkel mérve) és a transzmitterek felszabadulása (voltammetriás, mikrodialízis és PET-vizsgálatokban) közötti kapcsolat nem teljesen tisztázott, és a moduláló neurotranszmitterek és az autoreceptorok visszacsatolása megzavarja. E kísérleti megközelítések térbeli és időbeli felbontása is nagyon eltérő.
Az emberekben az aberráns szalience attribúció neuronális korrelátumainak vizsgálatára a leggyakrabban használt eszköz az fMRI, amely nem közvetlenül méri sem a neuronális aktivitást, sem a dopamin felszabadulást, hanem a vér oxigénszintjének regionális változásait másodperces időskálán. A PET, amely lehetővé teszi a dopaminerg aktivitás non-invazív mérését, több nagyságrenddel nagyobb időbeli felbontással rendelkezik, mint az aberráns szaliencia hipotézis alapjául szolgáló állati elektrofiziológiai vizsgálatok.
Végezetül nyitott kérdés marad, hogy az aberráns szaliencia attribúció elegendő-e a pszichózis teljes tünetegyüttesének magyarázatához, és hogy ez a rendellenesség specifikus-e a skizofréniára. A hipotézis magyarázatot adhat a téveszmés hangulatra és a téveszmék kialakulására, de az már kevésbé világos, hogy miként terjed ki a gondolati elidegenedésre és a hallucinációkra. Ezenkívül a legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy az anticipatív jutalomra adott ventrális striatális fMRI-válaszok alkoholfüggőségben és major depressziós zavarban is csökkennek15 , és további összehasonlító vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy megértsük az aberráns szalience-feldolgozás sajátos természetét a skizofréniában.
A aberráns szalience-hipotézis képes áthidalni a skizofrénia biológiai, pszichológiai és viselkedéses jellemzői közötti magyarázó szakadékot2, 3 . Ahhoz azonban, hogy a hipotézist szigorúan tesztelni lehessen, át kell hidalni az állatkísérletek és a humán vizsgálatok közötti szakadékot. E törekvés szempontjából kulcsfontosságúak lesznek azok a preklinikai vizsgálatok, amelyek elektrofiziológiai felvételeket és idegrendszeri képalkotást alkalmaznak ugyanazon állatokon, klinikailag releváns viselkedési feladatokat végezve. Olyan humán vizsgálatokra van szükség, amelyek több képalkotó modalitást (pl. fMRI, PET) kombinálnak az üdvözültségi attribúció viselkedési és fiziológiai markereivel, hogy feltárják, hogyan kapcsolódnak egymáshoz a dopaminszintézis és az üdvözültséggel kapcsolatos neuronális aktivitás egyénenkénti különbségei14. Végezetül a betegeket a betegség folyamatának több szakaszában – a prodromától a kialakult pszichózisig és a visszaesésig – vizsgáló longitudinális tanulmányok azt fogják vizsgálni, hogy az aberráns salience attribúció okozati összefüggésben áll-e a pszichózissal.
Ha bebizonyosodik, hogy a dopaminerg diszfunkció által okozott aberráns salience attribúció a pszichózishoz vezető oksági út utolsó komponense, akkor a leghatékonyabb terápiás megközelítés valószínűleg a preszinaptikus dopaminerg diszfunkciót célzó gyógyszeres kezelés lesz az aberráns salience attribúció csillapítására, amelyet egy pszichoterápiás program követ, amely segít a betegnek átértékelni a világmodelljét, és újraértelmezni a világban elfoglalt helyét. Végső soron a dopaminrendszert közvetlenül moduláló és a pszichológiai értékelésben bekövetkező kapcsolódó változásokat mérő vizsgálatok fogják szolgáltatni a végső bizonyítékot arra, hogy az aberráns szaliencia hipotézis áthidalja a neurobiológiától a pszichózis tüneteihez vezető magyarázó szakadékot.
Oliver D. Howes, Matthew M. NourInstitute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London, UK, and Psychiatric Imaging Group, MRC Clinical Sciences Centre, Imperial College London, London, UK