DISCUSSION
Az ADT aripiprazol augmentációjával végzett 3 randomizált, kontrollált vizsgálat összesített adatainak post hoc elemzéséből származó eredmények arra utalnak, hogy a kiegészítő aripiprazol egyes betegeknél szerény kedvező hatással van a szexuális működésre. Ezek az előnyök elsősorban a “szexuális érdeklődés” és a “szexuális elégedettség” jelentős javulásában nyilvánultak meg a nőknél a kiegészítő aripiprazol kezelés után a placebóval kezeltekhez képest. Fontos, hogy a szexuális működés javulása független volt a depressziós tünetek javulásától.
A szexuális működés romlása gyakran társul a súlyos depresszióhoz,12 és a kezelésekről is kimutatták, hogy hozzájárulnak a szexuális zavarok kialakulásához vagy súlyosbodásához, különösen az SSRI-k, SNRI-k és TCA-k.3 Ebben az elemzésben, talán nem meglepő módon, statisztikailag szignifikáns korrelációt figyeltek meg a depressziós tünetek javulása és a szexuális működés javulása között a szexuális működés legtöbb elemében mind a férfiak, mind a nők esetében. A szexuális működés és a depressziós tünetek javulása közötti kapcsolat további feltárása érdekében az aripiprazol-kezelést követően további elemzéseket végeztek az MGH-SFI elemeinek változásáról, kontrollálva a depressziós tünetek javulását. A MADRS összpontszámának a kettős vak kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásának kontrollálása során a férfiaknál a szexuális működés javulása a kiegészítő aripiprazol-kezelést követően statisztikailag nem volt szignifikáns. Ennek oka lehet, hogy túl kevés férfi vett részt az elemzésben ahhoz, hogy elegendő statisztikai erőt lehessen elérni, vagy hogy az aripiprazol kevésbé hat a szexuális funkció fizikai összetevőire a férfiaknál. Az “orgazmus elérése” tételben a kiegészítő aripiprazolos betegek kevesebb javulásról számoltak be, mint a kiegészítő placebóval kezeltek, ami arra utal, hogy a kiegészítő aripiprazol férfiaknál nem rontja a szexuális funkciót az ADT monoterápiához képest.
A szexuális működés javulása ezzel szemben a depressziós tünetek javulásától függetlenül mutatkozott a libidóval és a szexuális elégedettséggel kapcsolatos 2 MGH-SFI tételben. Az a megállapítás, hogy a kiegészítő aripiprazol javíthatja a nők szexuális funkcióját, függetlenül magára a depresszióra gyakorolt előnyöktől, az aripiprazol lehetséges közvetlen hatására utal az MDD-ben szenvedő nők szexuális működésére. A nők csökkent szexuális funkciója általában többtényezős, és számos pszichológiai tényezővel függ össze, mint például az interperszonális kapcsolatok minősége, a testkép, a szexuális önértékelés és a korábbi pszichoszexuális alkalmazkodás, így az eredmények klinikai jelentőséggel bírnak azon klinikusok számára, akik az ADT-re nem reagáló betegeik esetében kiegészítő aripiprazol alkalmazását fontolgatják.22 Az MGH-SFI értékelései a gyógyszeres kezelés változása óta bekövetkezett általános javulásról nem különböztek jelentősen a kiegészítő aripiprazol és a kiegészítő placebo között sem a férfiak, sem a nők esetében, bár ennek a kérdésnek az érzékenységét a szexuális működés kezeléssel járó javulásának kimutatására nem értékelték szisztematikusan.
Érdekes megjegyezni, hogy a szexuális működés javulása a nőknél elsősorban a szexuális működés érzelmesebb összetevőinél volt megfigyelhető, konkrétan az MGH-SFI libidó és szexuális elégedettség elemeinek javulásában. A nemspecifikus hatás okait vizsgálva az egyik lehetőség az, hogy a szexuális működés javulása az ADT-hez adott aripiprazol fokozott dopaminerg hatásával függhet össze, különösen mivel a dopamin közismerten pozitív hatással van a nők szexuális vágyára és izgalmára, és elősegítheti a szexuális tevékenység folytatására való hajlandóságot annak megkezdése után.22
A hipotézis alátámasztására preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az SSRI eszcitaloprámmal kiegészített aripiprazol megfordította az eszcitaloprámnak a szerotonin, noradrenalin és dopamin neuronok tüzelési sebességére gyakorolt gátló hatását. Mivel a szerotonin- és dopaminneuronok tüzelési rátáját nem csökkentette az eszcitaloprám és az aripiprazol kombinációja, az aripiprazol közvetlen 5-HT1A és D2 agonista aktivitása hozzájárulhat az általános szerotonin- és dopaminátvitel fokozásához.23 Az is lehetséges, hogy az aripiprazol dopamin D2 és D3 receptorokon kifejtett részleges agonista aktivitása tovább fokozza a dopaminerg aktivitást depressziós betegeknél. A nők jobban reagálhatnak a szexuális diszfunkció típusára, amelyet a dopamin-moduláló szerekkel történő kezelés javít, ami a férfiak és nők közötti normál szexuális válaszciklus endokrinológiai és fiziológiai eltéréseit tükrözi. Nagyon is lehetséges, hogy a nők szexuális elégedettségét jobban befolyásolja a libidó javulása, mint a férfiakét, akiknél a szexuális elégedettség jobban tükrözi a szexualitás fizikai aspektusainak javulását, például az orgazmus elérésének vagy az erekció fenntartásának képességét. További vizsgálatokra van szükség az aripiprazol hatására megfigyelt szexuális működés javulásának hátterében álló mechanizmusok jobb megértéséhez, valamint a férfiak és nők közötti eltérő hatás lehetséges okainak vizsgálatához.
Az itt közölt eredményekhez hasonlóan a bupropion – egy noradrenalin és dopamin visszavétel gátló, a szerotonerg neurotranszmisszióra nincs közvetlen hatása – szintén növelte a szexuális aktivitás iránti vágyat, valamint a szexuális aktivitás gyakoriságát, de a szexuális működés más aspektusait nem.12 Az is érdekes, hogy a flibanserin, egy olyan gyógyszer, amelyet eredetileg antidepresszánsként fejlesztettek ki, hatásosnak bizonyult a hipoaktív szexuális vágyzavarban szenvedő premenopauzális nők kezelésében24,25. A flibanserin agonista a szerotonin 5-HT1A receptorokon és antagonista a szerotonin 5-HT2A receptorokon, és feltételezhetően a dopamin és noradrenalin neurotranszmitter rendszerek modulálásával hat, ami egészséges szexuális választ eredményez.26,27,27
A skizofréniában szenvedő betegek körében végzett 26 hetes nyílt vizsgálat korábbi eredményei azt mutatták, hogy az aripiprazol-kezelés az ASEX-skála alapján a szexuális működés javulásával, valamint a szérum prolaktinszint átlagos csökkenésével járt együtt, bár a szexuális működés és a prolaktinszintek között nem találtak érdemi összefüggést.13 Hasonlóképpen, vizsgálatunk sem mutatott következetes összefüggést a prolaktinszintek és a szexuális működés változásai között. Így valószínűtlennek tűnik, hogy a prolaktinszintnek a kiegészítő aripiprazol-kezeléssel történő csökkentése hozzájárult a szexuális működésben tapasztalt javuláshoz ezeknél a betegeknél, különösen mivel ez a korreláció nem volt megfigyelhető az MGH-SFI-nél azoknál a nőknél, akik a legnagyobb javulást mutatták a kezelés hatására. Megjegyzendő azonban, hogy a hyperprolaktinémiával és a szexuális diszfunkcióval kapcsolatos tanulmányok a férfiaknál nagyobb összefüggést találtak, mint a nőknél, ami arra utal, hogy a férfiak a nőknél érzékenyebbek lehetnek a hyperprolaktinémiával kapcsolatos szexuális diszfunkcióra.14
A vizsgálat eredményeit több korlátozást is figyelembe kell venni. Először is, a vizsgálat nem kísérelte meg azonosítani a szexuális diszfunkció lehetséges kiváltó okait, ami megfontolandó, tekintettel arra, hogy mind a mentális, mind a fizikai betegségek jól ismert hatással vannak a szexuális működésre,28 és az elemzések nem tettek különbséget az ADT által kiváltott szexuális diszfunkcióban vagy a depresszió által kiváltott szexuális diszfunkcióban szenvedő betegek között. Tekintettel azonban arra, hogy a megfigyelt javulás független volt a MADRS összpontszámának a kettős vak kiindulási értékhez viszonyított változásától, feltételezhetjük, hogy a kiegészítő aripiprazol-kezelés hozzájárult az ADT által kiváltott szexuális diszfunkció javulásához. További vizsgálatokra lesz szükség annak megállapítására, hogy a szexuális diszfunkció mely specifikus típusai részesülnek az aripiprazollal történő kiegészítő kezelésből, és annak egyértelmű megállapítására, hogy a javulás az ADT által kiváltott szexuális diszfunkcióra vagy a depresszióból következő szexuális diszfunkcióra jellemző-e.
Második, ebben a vizsgálatban a szexuális működés értékelésére az ASEX-ből származó MGH-SFI-t használták. Bár az MGH-SFI-t férfi pszichiátriai betegeknél validálták,21 női betegeknél még nem validálták kifejezetten. Harmadszor, ezeket a vizsgálatokat nem látták el az MGH-SFI tételek közötti különbségek kimutatására, és ezért minden szignifikáns értéket exploratívnak kell tekinteni, és ezt a korlátozást szem előtt tartva. Negyedszer, a kezelés hatásai szerények voltak, és a megfigyelt javulás klinikai jelentősége nem ismert. Ötödször, az egyes ADT-k kiegészítőjeként alkalmazott aripiprazol szexuális működésre gyakorolt hatását nem értékelték; a kiegészítő aripiprazol előnyei az antidepresszánsok típusai és a szexuális diszfunkcióra való hajlamuk alapján változhatnak.
Hatodszor, az elemzés adatai meghatározott, túlnyomórészt fehér betegpopuláción végzett kontrollált klinikai vizsgálatokból származnak. Ezt szem előtt tartva az eredmények nem biztos, hogy általánosíthatók egy szélesebb betegpopulációra, például a kezelés korábbi szakaszában lévőkre vagy a szexuális funkciót befolyásoló, egyidejűleg fennálló egészségügyi állapotú betegekre. Végül a prolaktinszintek egyéni változékonysága magyarázhatja a szexuális funkció változása és a prolaktin közötti konzisztens szignifikáns korreláció hiányát; így a prolaktin és a szexuális diszfunkció jelentőségét nem szabad elvetni.
Összefoglalva, a jelen poszt hoc elemzésben az ADT-re nem megfelelő válaszadóként azonosított, és így kiegészítő aripiprazol vagy kiegészítő placebóval történő kezelésre alkalmas betegeknek a kettős vak vizsgálat kiindulási időpontjában mérsékelt szexuális diszfunkciójuk volt. A kiegészítő aripiprazol szignifikáns pozitív hatást gyakorolt a nők szexuális működésének néhány érzelmi összetevőjére – nevezetesen a libidóra és a szexuális elégedettségre -, ami nagyrészt független volt a depressziós tünetek javulásától.
A gyógyszerek neve: aripiprazol (Abilify), bupropion (Aplenzin, Wellbutrin és mások), eszcitaloprám (Lexapro), fluoxetin (Prozac és mások), mirtazapin (Remeron és mások), paroxetin (Paxil, Pexeva és mások), szertralin (Zoloft és mások), venlafaxin (Effexor és mások).
Potenciális összeférhetetlenségek: Dr. Fava ösztöndíjat/kutatási támogatást kapott az Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, BioResearch, Brain Cells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trial Solutions, Eli Lilly, Forest, Ganeden, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, NARSAD, National Center for Complimentary and Alternative Medicine, National Institute on Drug Abuse, National Institute of Mental Health, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Shire, Solvay, Synthelabo és Wyeth-Ayerst; az Abbott, Amarin, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, AstraZeneca, Auspex, Bayer AG, Best Practice Project Management, BioMarin, Biovail, BrainCells tanácsadója vagy tanácsadó testületének tagja, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trials Solutions, CNS Response, Compellis, Cypress, Dov, Eisai, Eli Lilly, EPIX, Euthymics Bioscience, Fabre-Kramer, Forest, GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen, Jazz, J & J, Knoll, Labopharm, Lorex, Lundbeck, MedAvante, Merck, Methylation Sciences, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon, PamLab, Pfizer, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, PsychoGenics, Psylin Neurosciences, Ridge Diagnostics, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Sepracor, Solvay, Somaxon, Somerset, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, TransForm, Transcept, Vanda és Wyeth-Ayerst; előadói/kiadói kapcsolatban állt az Adamed, Advanced Meeting Partners, American Psychiatric Association, American Society of Clinical Psychopharmacology, AstraZeneca, Belvoir, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, Imedex, MGH Psychiatry Academy/Primedia, MGH Psychiatry Academy/Reed-Elsevier, Novartis, Organon, Pfizer, PharmaStar, UBC és Wyeth-Ayerst cégekkel; részesedése van a Compellisben; szerzői jogdíjat kap a Massachusetts General Hospital kognitív és fizikai funkciókra vonatkozó kérdőívére (CPFQ), a Discontinuation Emergent Signs Symptoms (DESS) skálára és a SAFER kritériuminterjúra; és szabadalmi bejelentésekkel rendelkezik az SPCD-re és az azapiron és bupropion kombinációjára a major depressziós zavarban. Dr. Dording kutatási támogatást kapott az Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay, Synthelabo és Wyeth-Ayerst cégektől; a Takeda tanácsadója vagy tanácsadó testületének tagja volt; és a Wyeth-Ayerst előadói irodájának tagja volt. Dr. Baker, Berman és Mankoski, valamint Eudicone úr a Bristol-Myers Squibb alkalmazottai és részvényesei. Dr. Owen a Bristol-Myers Squibb korábbi alkalmazottja. Dr. Tran az Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization korábbi és Dr. Forbes jelenlegi alkalmazottja.
Finanszírozás/támogatás: Ezt a vizsgálatot a Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey, és az Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, Tokió, Japán támogatta. A kézirat elkészítéséhez nyújtott szerkesztői támogatást az Ogilvy Healthworld Medical Education; a szerkesztői támogatás finanszírozását a Bristol-Myers Squibb biztosította.
Előtti előadás: Részben bemutatták az Amerikai Pszichiátriai Társaság 160. éves ülésén; 2007. május 19-24.; San Diego, Kalifornia; és az Institute on Psychiatric Services ülésén; 2008. október 2-5.; Chicago, Illinois.
.