Aripiprazol: a farmakológiai profil áttekintése
A neurotranszmitter receptorok jelentik az APD-k elsődleges szinaptikus célpontját. A receptormechanizmusok jelentősége legalább hármas: először is úgy gondolják, hogy az APD-k specifikus receptorokhoz kötődve normalizálhatják a kiválasztott neurotranszmitterek megváltozott aktivitását, amelyek hozzájárulnak a skizofrén és bipoláris betegeknél előforduló funkcionális rendellenességekhez. Másodszor, a receptorinterakció egy sor olyan intracelluláris eseményt indít el, amelyek végül a génexpresszióban bekövetkező változásokhoz és mélyebb szerkezeti módosulásokhoz vezetnek, amelyek kritikusak a hosszú távú javulás és a betegek stabilizálódása szempontjából. Végül, a receptorprofilok gyakran felelősek a nem kívánt mellékhatások megjelenéséért, amelyek akadályozhatják a betegek compliance-ét és a kezeléshez való ragaszkodását.
Az aripiprazol receptorprofiljának vizsgálatakor nemcsak az első generációs APD-khez (FGA-k), hanem a második generációs APD-khez (SGA-k) való hasonlóságokat és különbségeket is figyelembe kell venni. Nyilvánvalóvá vált ugyanis, hogy az SGA-k meglehetősen heterogén farmakodinamikai profilt mutatnak, ami eltérő szinaptikus és posztszinaptikus hatásokhoz vezethet.16,17
Az APD-aktivitás közös jellemzője a dopamin neurotranszmisszióra gyakorolt gátló hatásuk, különösen a dopamin D2/D3 receptorokon. Az APD-k kölcsönhatása a dopamin D2/D3 receptorokkal alapvető fontosságú az antipszichotikus hatáshoz,18 és normalizálhatja a túlzott dopaminerg működést a szubkortikális régiókban. Ez a hatás azonban különböző mechanizmusokon keresztül érhető el. Először is, egyértelmű különbség van az FGA-k és az SGA-k között: míg az FGA-k a dopamin D2/D3 receptorok potens antagonistái és markáns receptorblokádot határoznak meg, addig az SGA-k alacsonyabb affinitással rendelkeznek a dopamin D2 receptorokhoz, ami bizonyos esetekben a receptorról való gyorsabb disszociációs sebességnek tudható be19.
Azt is kimutatták, főként in vitro kísérletekkel, hogy a legtöbb APD inverz agonistaként viselkedhet, ami azt jelenti, hogy csökkenthetik a D2/D3 receptorok bazális konstitutív aktivitását20.
Az aripiprazol legfontosabb jellemzőjét a dopamin D2-receptorokon végzett parciális agonista aktivitása képviseli, ami megkülönbözteti ezt a gyógyszert az FGA-tól és az SGA-tól.21
A parciális agonista definíciója azt jelenti, hogy képes egy adott receptort megkötni és aktiválni, de a teljes agonistához képest részleges hatékonysággal, ami azt jelenti, hogy a parciális agonista aktivitása egy normál agonista és egy antagonista között áll. Ez arra utal, hogy a gyógyszer hatékonyan “helyettesítheti” az endogén neurotranszmittert egy adott receptorhelyen, ennek következményei a neurotranszmitter funkcionális állapotától függnek. Valóban, általánosságban elmondható, hogy ha egy adott receptoron a neurotranszmitter túlaktiválódik, a részleges agonista kölcsönhatásba lép a receptorral, és csökkenti a funkcionális választ. Hibás transzmisszió esetén azonban a parciális agonisták képesek lesznek legalább részben helyreállítani a neurotranszmitter fiziológiai funkcióját, kihasználva annak azon képességét, hogy az adott receptort aktiválja. Hogyan járulhat ez hozzá az aripiprazol klinikai aktivitásához skizofréniában? Tudjuk, hogy a pszichotikus tünetek elsősorban a mezolimbikus területek fokozott dopamin neurotranszmissziójával és a dopamin D2-receptorok túlzott aktivációjával járnak együtt.22,23
Az FGA-k, mivel erős antagonisták e receptorokon, hatékonyan megakadályozhatják a dopamin D2-receptorok aktivációját és csökkenthetik a pszichotikus tüneteket. Ismert azonban, hogy ha a dopamin D2-receptorok több mint 80%-át blokkolják az APD-k, a pszichotikus tünetek javulása a motoros mellékhatások fokozott gyakoriságával, valamint a keringő prolaktinszint emelkedésével jár. Ez nagymértékben előfordul az FGA-k esetében, de kevésbé az SGA-k esetében, amelyek különböző mechanizmusok révén a dopamin D2-receptorok kevésbé kifejezett blokkolását határozhatják meg. Ezzel szemben az aripiprazol, az e receptorokhoz való nagy affinitása révén, a dopamin D2-receptorok magas foglaltságát eredményezi, a 10 mg-os minimális hatásos dózis >80%-os receptorfoglalást eredményez, és nagyobb dózisoknál (30 mg) eléri a 90%-94%-ot.24
A D2-receptorok magas foglaltsága az aripiprazollal a legtöbb alanyban extrapiramidális tünetek kiváltása nélkül következik be, ami annak köszönhető, hogy a parciális agonizmusa a D2-receptor által közvetített neurotranszmisszió sokkal alacsonyabb szintű funkcionális antagonizmusát eredményezi, mint a teljes antagonisták esetében.20,21,24,25
A “funkcionális antagonizmus” kifejezés egy adott gyógyszer receptorfoglaltságának és a gyógyszer-receptor kölcsönhatás által kiváltott funkcionális hatásoknak a szétválasztását jelenti. Valójában a klasszikus receptorantagonisták (FGA-k és SGA-k) esetében, mivel a receptorblokád egyenlő a receptorfoglaltsággal, a funkcionális hatások a foglaltság mértékétől függnek. Ezzel szemben a parciális agonisták, például az aripiprazol esetében a receptorblokád mértéke a foglaltságból mínusz az intrinsic aktivitásból adódik, ami azt jelzi, hogy a gyógyszer által kiváltott funkcionális hatás nem arányos a receptor foglaltságával. Így az aripiprazol esetében ez végső soron hozzájárul a dopamin D2-receptorok túlzott patológiás aktivációjának tompításához, miközben megőrzi a fiziológiás neurotranszmissziót.
A rágcsálókon végzett vizsgálatok alátámasztották a dopamin D2-receptor-foglaltság és a funkcionális receptorantagonizmus APD-kkel történő szétválasztását. Valójában, míg a haloperidol és a riszperidon >80%-os dopamin D2 receptor foglaltságot eredményező dózisokban katalepsziát (a motoros mellékhatások szurrogátumának tekinthető) vált ki, addig az aripiprazol a magasabb receptorfoglaltság (>90%) ellenére nem váltott ki katalepsziát. Az aripiprazol magasabb receptorfoglaltsága szükséges volt a kondicionált elkerülő válaszban, az antipszichotikus aktivitás surrogátumában mutatkozó viselkedési hatások eléréséhez.26
Az aripiprazol dopamin-D2-receptorokra gyakorolt farmakológiai profiljának bizonyítéka nem korlátozódik a motoros mellékhatások hiányára, hanem az aripiprazollal kezelt betegek szubjektív jólléti skálájának elemzéséből származik. A dopamin D2-receptorok kiterjedt blokkolása ugyanis diszfórikus élményekkel jár, amelyek extrastriatális agyi régiókat is érinthetnek. Mizrahi és munkatársai valóban kimutatták, hogy az antagonista antipszichotikumokról (riszperidon, olanzapin) aripiprazolra váltott betegek szubjektív jóllétében javulás mutatkozott a dopamin D2-receptorok nagyon magas szintű (82%-99%) foglaltsága ellenére, és ez a hatás 6 hónapig fennállt.27
Az itt leírt mechanizmusok egy része az aripiprazol bipoláris zavarban kifejtett aktivitása szempontjából is releváns, különösen a mániás tünetek kontrollja szempontjából.8
Noha a mániás epizódok valószínűleg többféle, neurotranszmittereket és intracelluláris jelátviteli utakat egyaránt érintő diszfunkcióhoz kapcsolódnak, a dopamin hiperaktivitását már régóta jelzik az akut mánia kiváltó tényezőjeként.28
Az aripiprazol antimániás hatása tehát az FGA-khoz és SGA-khoz hasonlóan feltehetően annak köszönhető, hogy képes csökkenteni a dopamin D2-receptorok hiperaktivitását az agy kulcsfontosságú régióiban. Összefoglalva, az aripiprazol mint parciális agonista potenciálja az lesz, hogy a dopaminerg rendszer hiperaktivitását a saját aktivitása által meghatározott szintre csökkenti (a gyógyszer koncentrációjától függően), valamint a dopaminreceptorok után következő rendszerek működését. Továbbá, mint parciális agonista, az aripiprazol nem valószínű, hogy a dopamin D2-receptorok up-regulációját idézi elő, ami a dopamin D2-receptor-antagonistákkal történő hosszan tartó kezelés általános következménye. Az aripiprazollal történő krónikus kezelés valóban megakadályozza a dopamin szuperszenzitivitás és potenciálisan szuperszenzitív pszichózis kialakulását, ami arra utal, hogy stabilizáló tulajdonságai hasznosak lehetnek a kezelésre rezisztens szkizofréniában szenvedő betegek számára.29
Az aripiprazol dopamin-D2-receptorok parciális agonizmusához kapcsolódó potenciális előnyök nem korlátozódnak a pszichotikus tünetekkel járó hiperdopaminerg állapotra, hanem a prefrontális kéreg csökkent aktivitása szempontjából is relevánsak lehetnek, ami a kognitív funkciók szempontjából fontos következményekkel jár.30,31,31
Noha a skizofréniás alanyok kognitív károsodása nem csak dopaminerg diszfunkcióra vezethető vissza, hanem mechanizmusok összetett csoportján keresztül más neurotranszmittereket is érint, úgy vélik, hogy a prefrontális kéreg csökkent dopaminerg aktivitása hozzájárulhat a klinikai változásokhoz.32
Ez alapján a dopamin D2-receptorok túlzott blokkolása, amely az FGA-kkal kezelt alanyoknál előfordul, további károsodást eredményez és ronthatja a klinikai kimenetet. Mivel a prefrontális kéregben a dopaminrendszer a skizofréniában várhatóan hipoaktív, az aripiprazol részleges agonizmusa legalább részben helyreállíthatja ezt a hibás neurotranszmissziót, ami a dopaminerg jel stabilizálódásához vezethet.33
Az is bizonyított, hogy az aripiprazol egyedi profilja nemcsak a dopamin D2-receptorokon parciális agonistaként kifejtett aktivitásának köszönhető, hanem a dopamin D2-receptorokon való funkcionális szelektivitásának következménye is lehet, ami kiszélesíti az aripiprazol dopaminerg transzmisszióra gyakorolt hatását.34
Az aripiprazol egyes hatásai ugyanis nem magyarázhatók kizárólag a parciális agonizmus alapján. Az aripiprazol például eltérő hatékonyságot mutat a D2-receptorokhoz kapcsolt intracelluláris jelátviteli útvonalak modulálásában. Ismert ugyanis, hogy a D2-szerű receptorok stimulálása nemcsak a cAMP-felhalmozódás gátlásához vezet, hanem más útvonalakat is modulál, beleértve a foszfolipázokat, ioncsatornákat (a főbb hatások a K+-csatornák Gβγ alegységeken keresztül történő szabályozásának köszönhetőek) és a MAPK-t.35,36
Aripiprazol alacsony hatásfokkal rendelkezik a MAPK aktiválásában, összehasonlítva az arachidonsav felszabadulására vagy a cAMP-felhalmozódás gátlására gyakorolt hatásával.37
Ez arra utal, hogy az aripiprazol dopaminerg funkciót szabályozó képessége nemcsak a rendszer aktivitásától függ (dopaminerg hiperaktivitás a pszichózis esetében és dopaminerg hipoaktivitás a kognitív diszfunkció esetében), hanem attól a sejtmiliőtől is, ahol a dopamin D2-receptorok kifejeződnek.34-37
Az SGA-khoz hasonlóan az aripiprazol is kölcsönhatásba léphet más neurotranszmitter-receptorokkal, amelyek közül néhány hozzájárulhat terápiás aktivitásához. Ami a szerotonerg rendszert illeti, az aripiprazol jelentős affinitással (5-30 nM) rendelkezik több szerotonin (5-HT) receptorhoz (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B és 5-HT7).21,38
Az 5-HT2a receptorokon kifejtett aktivitás hasonló ahhoz, amit a legtöbb SGA esetében jelentettek, amelyek hatékonyan blokkolják ezeket a receptorokat, ez a mechanizmus pedig a dopaminerg neuronok működését is módosíthatja kortikális és szubkortikális szinten16,39.
Különösen az 5-HT2A receptorok blokkolása növelheti a dopaminfelszabadulást a striatális szinten (így csökkentve a motoros mellékhatások előfordulását) és a prefrontális kéregben, ahol, mint fentebb említettük, a csökkent dopaminerg transzmisszió hozzájárul a kognitív diszfunkcióhoz. Ezenkívül humán alanyokban az aripiprazol nagyobb foglaltságot mutat a D2 receptorokon (87%), mint az 5-HT2A receptorokon (52%), ami arra utal, hogy az SGA-któl eltérően “atipikus” profilja nem a magas 5-HT2A/D2 kötődési profilhoz kapcsolódik.39
Aripiprazol szintén parciális agonista az 5-HT1A receptorokon, ez a tulajdonsága más antipszichotikumokkal, például a kvetiapinnal, klozapinnal, ziprasidonnal, aszenapinnal és lurasidonnal közös.40,41.
A “kiegyensúlyozott” 5-HT1A receptor agonizmussal és D2 antagonizmussal (vagy részleges agonizmussal) jellemezhető gyógyszerek hatékonyak lehetnek a skizofrénia tüneteinek szélesebb körének kezelésében, beleértve a depressziós és a kognitív tüneteket is, és jobban tolerálhatók, mint a meglévő antipszichotikumok.16,40,42
Nem szabad azonban elfelejteni, hogy a humán vizsgálatok szerint az aripiprazol az 5-HT1A receptorok alacsony in vivo foglaltságát mutatja,24 ezt az eredményt a közelmúltbeli rágcsálóvizsgálatok is osztják, ami némi kétséget ébreszt e receptornak az aripiprazol klinikai aktivitásában betöltött szerepével kapcsolatban. Érdekes módon preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a viselkedési rendellenességek a szkizofrénia fenciklidin modelljében az aripiprazol 5-HT1A-receptoros mechanizmusokon keresztül is helyreállíthatók. Különösen a szociális izolációs deficitek, valamint a felismerési memória károsodása, amelyet a glutamát N-metil-D-aszpartát receptor antagonista, a fenciklidin okoz, javítható aripiprazollal; ezt a hatást az 5-HT1A receptor antagonisták megakadályozzák43,44.
Aripiprazol elhanyagolható affinitást mutat a muszkarin receptorok21 iránt, ami a D2 és 5-HT1A receptorokra kifejtett részleges agonista aktivitásával együtt magyarázhatja az aripiprazollal kezelt skizofrén betegek neurokognitív funkcióinak jelentett javulását45.
Összefoglalva, más SGA-khoz hasonlóan az aripiprazolnak is jó affinitása van több monoaminreceptorhoz, ami a dopamin D2-receptorokon kifejtett aktivitással kombinálva hozzáadott értéket jelenthet terápiás hatékonysága szempontjából mind a skizofréniában, mind a bipoláris zavarban.
A receptorprofilok az antipszichotikus terápiához társuló mellékhatások előfordulása szempontjából is fontosak. Míg a motoros mellékhatások és a hiperprolaktinémia általános javulását figyelték meg az aripiprazol (parciális agonista), valamint más SGA-k esetében (a dopamin D2-receptorokra gyakorolt eltérő hatásuk miatt),46,47 figyelmet szenteltek más fontos mellékhatásoknak, mint a súlygyarapodás, dyslipidaemia, diabetes és a kardiometabolikus kockázat.48,49.
Noha ezek a hatások valószínűleg összetett mechanizmusok eredménye, a skizofrén és bipoláris betegek hajlamosak lehetnek ilyen rendellenességek kialakulására, amit az antipszichotikus terápia súlyosbíthat.50
Az antipszichotikus terápiával összefüggő súlygyarapodás legnagyobb egyedi korrelációjának a H1-hisztamin receptorok antagonizmusát tartják,51,52 valószínűleg a szerotonin 5-HT2c receptorok antagonizmusával együtt. Az aripiprazol H1-hisztamin receptorokhoz való mérsékelt affinitása ezért magyarázhatja a súlygyarapodás kiváltására való minimális hajlamát.51
A szedáció szintén, bár nem kizárólag a H1-receptorok antagonizmusának köszönhető. Bár a szedáció szükséges lehet, és akut pszichotikus vagy mániás epizódok során szükséges is, a hosszú távú kezelés és a skizofrén és bipoláris betegek funkcionális felépülése szempontjából negatív tényezőt jelent. A hisztamin H1-receptorokhoz való nagy affinitással jellemezhető APD-k alkalmazásával járó kezdeti előny azután hátrányossá válhat, amikor a szedatív hatásra már nincs szükség. Az aripiprazol a H1-receptorokon való szerény antagonizmusa miatt alacsony szedatív tulajdonságokkal rendelkezik. Emiatt a kezelés kezdeti szakaszában hasznos lehet egy benzodiazepinnel együtt, amelyet az akut epizód elmúltával vissza lehet vonni (lásd a részleges válasz kezelése című szakaszt).
Amint azt később részletesen tárgyaljuk, az aripiprazol receptorprofiljának ismerete nemcsak a klinikai aktivitás jobb megértése szempontjából fontos, hanem a más antipszichotikumokról való átállási eljárások megfelelő kezelése szempontjából is, amelyek hasonló farmakodinamikai profilokkal rendelkeznek vagy nem.
Ha a receptormechanizmusok elsődleges szinaptikus eseményeket jelentenek, a szinaptikus funkcióra gyakorolt általános hatás a neurotranszmitter-felszabadulás modulációja miatt másodlagos mechanizmusokra is támaszkodik. Ebben a tekintetben, és hasonlóan ahhoz, amit más SGA-k esetében jelentettek, az aripiprazol növelheti a kortikális dopamin-kiáramlást, és ez a hatás tartósan fennmaradhat a hosszú távú adagolás után is.16,53 Függetlenül az ilyen hatást fenntartó mechanizmusoktól, arra lehet következtetni, hogy a dopamin vagy más neurotranszmitterek szinaptikus szintjének növelésére való képesség a kulcsfontosságú agyi régiókban az antipszichotikus hatás kiegészítő értékét képviseli, és hozzájárulhat az APD-k ismételt adását követően beinduló másodlagos változásokhoz is.
Míg a szinaptikus mechanizmusok felelősek az akut tünetegyüttes ellenőrzéséhez vezető gyors gyógyszerhatásokért, a betegek stabilizációja és funkcionális javulása valószínűleg más mechanizmusokhoz kapcsolódik, amelyek a hosszú távú kezelés után lépnek működésbe. Ebben a tekintetben a neuroadaptív események, amelyekről úgy gondolják, hogy javítják a neuronális plaszticitást és rugalmasságot, a hosszú távú gyógyszer-expozíció fontos összetevőjét jelentik, amely végül javítja a pszichiátriai zavarokat kiváltó vagy előidéző környezeti körülményekre, például a stresszre való reagálási és alkalmazkodási képességet.16,54-56
A különböző vizsgálatok kimutatták, hogy az SGA-k képesek növelni a neurotróf faktorok expresszióját és fokozni a neurogenezist, míg az FGA-k negatív hatással vannak ezekre a mechanizmusokra, vagy legfeljebb semmilyen aktivitással nem rendelkeznek.16,17
Számos preklinikai vizsgálatot végeztek az aripiprazol adása által a génexpresszióban és a neuroplasztikus fehérjékben okozott hosszú távú változások vizsgálatára. Microarray-alapú génexpressziós profilalkotó technológia alkalmazásával kimutatták, hogy az aripiprazol (10 mg/kg) hosszan tartó (4 hetes) kezelése a frontális kéregben a transzkripciós szabályozásban és a kromatin átalakításában részt vevő gének, valamint a pszichózis patogenezisében szerepet játszó gének differenciált expresszióját indukálhatja.57
Aripiprazol, de nem a haloperidol, képes növelni a BDNF promóter aktivitását, a neurotrofin fehérje szintjét, valamint a kapcsolódó jelátviteli mechanizmusokat.58
Ezekkel az eredményekkel összhangban Park és munkatársai kimutatták, hogy az aripiprazol krónikus adása növeli a BDNF hippokampális expresszióját normál állatokban, és ami még fontosabb, ellensúlyozza a BDNF szintjének krónikus stressz-expozíció által okozott csökkenését.59
Az aripiprazol protektív és neurotrofikus hatásaiban ráadásul az olanzapin is osztozik, de a klasszikus antipszichotikum haloperidol nem.59-61
Nemrégiben kimutattuk, hogy a krónikus aripiprazol kezelés akut kihívást jelentő körülmények között elősegítheti a BDNF átíródását, és ez a hatás különösen a prefrontális kéregben mutatkozik meg.62
Ez a hatás fontos mechanizmust jelenthet, amely elősegíti a kedvezőtlen stresszhelyzetekben való ellenálló képességet, amely képesség a mentális betegségben szenvedő betegeknél hiányos. Érdekes módon Yoshimura és munkatársai kimutatták, hogy az első epizódban szkizofréniában szenvedő betegek aripiprazollal történő szubkrónikus kezelése növeli a plazma BDNF-szintjét.63
Ezek az eredmények összességében az aripiprazol “neurotrofikus” mechanizmusokra gyakorolt lehetséges hatására utalnak, amelyek kritikusak lehetnek a betegek funkcionális felépülése szempontjából, és ez a tulajdonság más SGA-kkal is közös lehet.16,17,60,64
.