Bad Science
A legtöbb krónikus betegség okai összetettek, többtényezősek és kevéssé ismertek. Ezért nem meglepő, hogy az ok-okozati összefüggésekre vonatkozó téves következtetések viszonylag gyakoriak. A gasztroenterológusok bizonyára emlékeznek a Helicobacter előtti korszak “nincs sav – nincs fekély” dogmájára vagy a kanyaróimmunizáció és a Crohn-betegség (CD) kialakulása között feltételezett összefüggésre. Az orvosoknak alapvető ismeretekkel kell rendelkezniük az ok-okozati összefüggés megállapításához szükséges bizonyítékok szintjéről, mivel ez a tudás rendkívül fontos a klinikai gyakorlat szempontjából. A betegek gyakran aggódnak egy betegség vagy szövődmény kialakulása miatt, miután a médiában értesültek egy hipotetikus kockázati tényezőről. Sajnos ezek az összefüggések gyakran rossz minőségű bizonyítékokon alapulnak, és végül hamisnak bizonyulnak. Az “asszociáció” olyan expozíciót és kimenetelt ír le, amelyek gyakrabban fordulnak elő, mint ahogy az pusztán a véletlen alapján várható lenne. Ezzel szemben az “okozati összefüggés” egy speciális kifejezés, amelyet csak akkor használnak, ha az összefüggés tudományosan bizonyított és további kritériumok teljesülnek (táblázat).9 Az okozati összefüggés bizonyítása általában nehéz feladat.
Az orvosoknak alapvető ismeretekkel kell rendelkezniük az okozati összefüggés megállapításához szükséges bizonyítékok szintjéről …..
Táblázat
Bradford…Hill-kritériumok az ok-okozati összefüggés megállapításához9
| Kritérium | leírás |
|---|---|
| erősség | A nagyobb összefüggések nagyobb valószínűséggel képviselnek oksági kapcsolatot, mint a kisebb megfigyelések. |
| Konzisztencia | A több vizsgáló által, különböző populációkban végzett hasonló megállapítások erősítik az oksági kapcsolat valószínűségét. |
| Specifikusság | Az oksági kapcsolat valószínűsége megnő, ha a jelenségre nincs más hihető magyarázat. |
| Temporalitás | Az oknak való kitettségnek a hatás előtt kell bekövetkeznie, megfelelő időközönként, hogy a választ kiváltsa. |
| Biológiai gradiens | Az oknak való nagyobb kitettségnek a hatás nagyobb előfordulását kell eredményeznie. |
| Plauzibilitás | Az ok és a hatás közötti hiteles mechanizmus alátámasztja az okozati összefüggést. |
| Koherencia | A több adatforrásból (például epidemiológiai és laboratóriumi eredményekből) származó konzisztens eredmények növelik az okozati összefüggés valószínűségét. |
| Kísérlet | A kísérleti adatok nagyobb bizonyítékot szolgáltatnak az oksági hatásra, mint a megfigyelési adatok. |
| Analógia | Az oksági kapcsolat lehetőségét erősíti, ha hasonló tényezők ugyanazt a hatást eredményezik. |
Melyek azok az alapvető eszközök, amelyeket az epidemiológusok használnak annak megállapítására, hogy létezik-e érvényes összefüggés egy adott betegség és egy jelölt kockázati tényező között? Az esetjelentések vagy -sorozatok a rendelkezésre álló bizonyítékok legalacsonyabb formáját jelentik. Ezek a jelentések lényegében anekdoták. Nem létezik kontrollcsoport; az esetsorozatok nem tudják megállapítani, hogy létezik-e a véletlenen túli összefüggés vagy sem. Módszertanilag szigorúbb felépítésű az eset-kontroll vizsgálat, amelyben az adott betegségben szenvedő betegek egy csoportját visszamenőlegesen összevetik a fontos változók, például az életkor és a nem tekintetében a betegség nélküli kontrollcsoporttal. Ezután meghatározzák a kockázati tényezőnek való relatív kitettséget. Ez a konstrukció egy kontrollcsoportot tartalmaz, amely lehetővé teszi az összefüggés erősségének meghatározását az esélyhányados (OR) kiszámításával. Az eset-kontroll vizsgálatok azonban nagyon érzékenyek a torzításokra, mind a kontrollok kiválasztása, mind a kockázati tényezőnek való kitettség meghatározása során. A kohorszvizsgálatok erősebb bizonyítékot szolgáltatnak az összefüggésről. Ebben a konstrukcióban az érdeklődésre számot tartó betegség szempontjából veszélyeztetett csoportot prospektív módon követik. Meghatározzák a kockázati tényezőnek való kitettséget, és összehasonlítják a betegség kialakulásának relatív kockázatát a kitett és a nem kitett személyek esetében. A kohorszterv kiküszöböli az eset-kontroll vizsgálatban rejlő sok torzítási problémát, és lehetővé teszi az ismert zavaró változók kiigazítását. Következésképpen a kohorszvizsgálat általában a legjobb eszköz az emberi betegségek okozati összefüggéseinek megállapítására. Végül, a kockázati tényezőt differenciáltan kiküszöbölő randomizált, kontrollált vizsgálatok hatékony eszközei lehetnek az ok-okozati összefüggés megállapításának; ez a megközelítés azonban gyakran etikai vagy pragmatikai okokból kivitelezhetetlen.10,11
A fenti megfontolások alapján milyen bizonyítékok állnak rendelkezésre az izoretinoidoknak való kitettség és az IBD közötti okozati összefüggés alátámasztására? Az első esetjelentések, amelyek ezt az összefüggést javasolták, vagy olyan betegeket írtak le, akiknél a retinoidterápia megkezdését követően alakult ki IBD, vagy olyanokat, akiknél az IBD diagnózisát már megállapították, és akiknél a kezelést követően fellángolt a betegség.12-15 Ezt követően a MedWatch rendszeren keresztül az FDA-hoz benyújtott jelentéseket összegyűjtötték és a Naranjo-féle mellékhatás valószínűségi skála alapján áttekintették.16 A rendelkezésre álló 85 IBD-s esetből 5% “nagy valószínűséggel” kapcsolódott az izotretinoinnal, 68% “valószínű”, 27% “lehetséges” és 0% “kétséges” volt.17 Az esetekből származó bizonyítékok azonban problémásak, mivel kizárólag az orvosok által spontán jelentett mellékhatásokon alapulnak, ami nagyon hajlamos a torzításra, nincs kontrollcsoport, és nem ad információt az összefüggés erősségéről. Mindazonáltal ez a jelentés, amely még az összefüggés bizonyítására vonatkozó minimumkövetelménynek sem felel meg, nemhogy az okozati összefüggés bizonyítására,18 szolgáltatta az alapját az orvosok és a gyógyszergyártók ellen indított későbbi peres eljárások cunamijának.
. . az ügyvédek durván felfújták az izotretinoinnal összefüggő IBD-ről szóló jelentéseket.
Stobaugh és munkatársai cikke, amely nemrégiben jelent meg a Journal of the American Academy of Dermatology című folyóiratban, jól szemlélteti az esetjelentések epidemiológiai eszközként való felhasználásával kapcsolatos probléma nagyságát.19 A Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System adatbázisának elemzésével megállapították, hogy az ügyvédek durván felfújták az izotretinoinnal összefüggő IBD-ről szóló jelentéseket. A 2003 és 2011 között felhalmozott 2214 izotretinoinnal összefüggő IBD-s esetből figyelemre méltó módon 87,8%-ot ügyvédek jelentettek, míg az orvosok csupán 6%-ot, a fogyasztók pedig 5,1%-ot. Ezzel szemben az ügyvédek az összes, az ügynökséghez ebben az időszakban beérkezett 2 451 314 gyógyszer-mellékhatás bejelentésének mindössze 3,6%-át tették meg. Ezek az adatok aláhúzzák a hagyományos farmakovigilanciai rendszerek elfogultságra való érzékenységét.
A magas színvonalú megfigyeléses vizsgálatokból származó fontos adatok nem támasztják alá az izotretinoin expozíció és az IBD kialakulása közötti összefüggést.20-23 Két nyilvántartáson alapuló eset-kontroll vizsgálatban IBD-s betegeket hasonlítottak össze életkor, nem és földrajzi elhelyezkedés szerint illeszkedő kontrollokkal. Bernstein és munkatársai vizsgálatában a 2008-as IBD-s esetek 1,2%-ánál és a 19 814 kontroll 1,1%-ánál figyelték meg az izotretinoin használatát (OR, 1,16; 95% CI, 0,73-1,77).20 Hasonlóképpen nem volt különbség az izotretinoin expozícióban a colitis ulcerosa (UC) (OR, 1,16; 95% CI, 0,56-2,20) vagy CD (OR, 1,15; 95% CI, 0,61-2,02) eseteknél a kontrollokhoz képest. A második vizsgálatban 8189 IBD-s esetet párosítottak 21 832 kontrollal.21 Az izotretinoin használatát e csoportok 0,29%-ában, illetve 0,16%-ában észlelték, ami az IBD esetében 1,68 (95% CI, 0,98-2,86), a CD esetében pedig 0,68 (95% CI, 0,28-1,68) OR-t eredményezett. Az UC esetében azonban pozitív összefüggést figyeltek meg (OR, 4,36; 95% CI, 1,97-9,66). A zavaró tényezők, mint például a betegség súlyossága és az antibiotikumoknak és egyéb gyógyszereknek való kitettség, kétségbe vonják ezt az eredményt.24,25 Ezt követően ezeket a tényezőket egy olyan beágyazott, eset-kontroll vizsgálatban ellenőrizték, amelyben olyan nők vettek részt, akik orális fogamzásgátlót kaptak.23 Ebben a populációban a 2159 IBD-s eset közül 10 (0,46%) és a 43 180 kontroll közül 191 (0,44%) volt kitéve izotretinoinnak (relatív kockázat , 0,99; 95% CI, 0,52-1,90). Hasonlóképpen, a CD (RR, 0,91; 95% CI, 0,37-2,25) vagy az UC (RR, 1,10; 95% CI, 0,44-2,70) túlzott kockázata nem volt az izotretinoin expozícióval. Végül, most további adatok állnak rendelkezésre egy retrospektív, populációs alapú kohorszvizsgálatból, amely 46 922 izotretinoinnal kezelt beteget, 184 824 olyan beteget, akik helyi aknés gyógyszereket kaptak, és 1 526 946 kezeletlen kontrollt vizsgált. Ebben a vizsgálatban nem észleltek összefüggést az izotretinoin expozíció és az IBD kockázata között (arányszám, 1,14; 95% CI, 0,99-1,41).22 Ezeket az eredményeket megerősítette egy 5 vizsgálatból álló metaanalízis, amely 0,94 (95% CI, 0,65-1,36) összevont RR-t mutatott ki.23
A magas színvonalú megfigyeléses vizsgálatokból származó fontos adatok nem támasztják alá az izotretinoin expozíció és az IBD kialakulása közötti összefüggést.
Összefoglalva, jelenleg nagy mennyiségű, magas színvonalú bizonyíték áll rendelkezésre, amely cáfolja az izotretinoin és az IBD kockázata közötti kapcsolatot. Ennek ellenére a jogi cunami változatlanul folytatódik.