DISCUSSION
Ez a beteg nem ritka. Összességében az ACEI-AAE kialakulásának kockázata viszonylag alacsony, a recipiensek 0,1-0,7%-a.1-3 Tekintettel azonban arra, hogy az Egyesült Államokban nagyon sokan (2001-ben 35-40 millióan)4 szednek ACEI-t különböző indikációk miatt (pl. magas vérnyomás, szívinfarktus, szisztolés diszfunkcióval járó szívelégtelenség, cukorbetegség és krónikus vesebetegség),5 az ACEI-AAE a gyógyszer okozta angioödéma vezető oka az Egyesült Államokban. Évente az angioödéma miatti összes sürgősségi osztályos látogatás 25-40%-át teszi ki.4
Az ACEI-AAE megjelenésének ideje széles skálán mozog. Az ACEI-AAE bármikor előfordulhat, a terápia megkezdésétől a kezelést követő évekig.1,2 Esetünkben a reakció 5 év ACEI-terápia után jelentkezett. Egy nagy retrospektív vizsgálatban az angioödéma epizódok kétharmada a terápia első 3 hónapjában fordult elő2; azonban több olyan esetről is beszámoltak, amelyek az ACEI-AAE epizódjait évekig tartó stabil terápia után dokumentálták, mint a mi betegünk esetében.1,2,5-7
Az ACEI-AAE-t, az angioödéma más típusaihoz hasonlóan, a bőr alatti vagy a nyálkahártya alatti szövetek aszimmetrikus, nem gócos duzzanata jellemzi, amely leggyakrabban a nem függő területeket érinti. ACEI-AAE esetén az érintettség tipikus területei közé tartoznak az ajkak, a nyelv, az arc és a belek (amit gyakran epizodikus hasi fájdalom jellemez). Az ACEI-AAE-ben nincs viszketés vagy csalánkiütés, mivel a csalánkiütés jelenléte miatt több más etiológiára is gyanakodni kell.7,8 Az ACEI-AAE jellemzően epizodikus, és gyakran meglehetősen kiszámítható időbeli lefolyást követ. A leírt esetben a duzzanat több óra alatt alakult ki, ami tipikusnak tekinthető, mivel az ACEI-AAE percek és órák alatt alakul ki, majd a tünetek csúcspontja következik, és a következő 24-72 óra alatt megszűnik. A teljes megszűnés azonban kiszámíthatatlan lehet, és az ACEI abbahagyása ellenére napokig is eltarthat.4,7 Jellemzően a jelentett időtartam 2-5 nap, és spontán megszűnik, és nem igényel beavatkozást.
A bradikinin szerepe az ACEI-AAE-ben jól elfogadott. A bradikinin egy gyulladásos vazoaktív peptid, amely fokozott kapilláris permeabilitáshoz vezet és erős vazodilatátorként hat. Az ACEI-k blokkolják az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) (más néven kinináz II) hatását, ami befolyásolja a renin-angiotenzin-aldoszteron útvonalat és csökkenti a bradikinin lebontását. A máj angiotenzinogént termel, amelyet a renin a vesében angiotenzin I-vé alakít át. Az angiotenzin I-et a tüdőben az ACE metabolizálja angiotenzin II előállítására. Az angiotenzin II az angiotenzin I és II receptor stimulálásával érszűkületet okoz.
Bár az ACE az elsődleges peptidáz, amely részt vesz a bradikinin lebontásában (ezt a hatást az ACEI blokkolja), az angiotenzin II is részt vesz a bradikinin inaktiválásában.9 Így az ACEI az angiotenzin II termelésének csökkentésével tovább növeli a bradikinin szintjét. Ez a bradikinin emelkedett szintjéhez vezet, ami nitrogén-oxid és prosztaglandinok felszabadulását is okozza, ami értágulatot és hipotenziót eredményez.9 ACEI angioödémában szenvedő betegeknél kimutatták a plazma bradikininin aktivitásának emelkedett szintjét.10 A bradikinin magas szintje vazodilatációt serkent és növeli a posztkapilláris vénák éráteresztő képességét, és lehetővé teszi a plazma extravazációját a szubmucosális szövetbe, ami angioödémához vezet.6,11
Bár az ACEI-t szedő betegek többségénél soha nem fordul elő ACEI-AAE, különböző kockázati tényezőket azonosítottak, amelyek az ilyen reakciók fokozott valószínűségével járnak együtt. Betegünk rendelkezett olyan rizikófaktorokkal, mint az afroamerikai etnikum és a napi aszpirinhasználat. Az angioödémás betegeknél figyelembe veendő egyéb kockázati tényezők a következők: korábbi angioödémás epizódok, >65 éves kor, aszpirin és egyéb nem szteroid gyulladáscsökkentők használata, női nem, dohányzás, szezonális allergia, a rapamicin mechanisztikus célpontját gátló szerek alkalmazása, transzplantáció, valamint a C1-inhibitorok (örökletes vagy szerzett) hiánya.1,4,10,12,13 Úgy tűnik, hogy cukorbetegeknél csökkent az ACEI-k okozta angioödéma kialakulásának kockázata.1
Az ACEI-AAE elsődleges kezelése elsősorban a kiváltó gyógyszer abbahagyása és a légutak kezelése. Az angioödéma jellemzően 24-72 órán belül spontán megszűnik. Azok a betegek, akiknél ACEI-nek tulajdonított angioödémát tapasztaltak, soha nem kezdhetik újra a kezelést ezzel a gyógyszercsoporttal. A kiváltó gyógyszer abbahagyása és a légutak kezelése mellett a legtöbb angioödémás rohamot kezdetben hisztamin-mediált állapotként kell kezelni, mivel az angioödémás esetek többsége hisztamin-mediált.14
A kezelés antihisztaminokat, glükokortikoidokat és adrenalint tartalmaz. Bár ezek a gyógyszerek az angioödéma első vonalbeli kezelését jelentik, a bradikinin által közvetített angioödéma kezelésében hatástalannak vagy minimálisan hatékonynak számítanak.3,8 Ebben az esetben és több más bejelentett esetben ez a hisztamin-mediált angioödémára irányuló terápia hatástalan volt. Az ACEI-AAE kezelésére engedélyezett gyógyszerek hiányában14 a kezelés további menete vitatható, de kritikus, ha az ACEI-AAE tünetei tovább fokozódnak és veszélyeztetik a légutakat. Vannak tanulmányok és jelentések, amelyek alátámasztják a különböző gyógyszerek alkalmazását a bradikinin angioödéma tüneteinek kezelésében és a légúti intubáció megelőzésében. Ezek a gyógyszerek közé tartoznak a szintetikus bradikininin B2-receptor-agonisták, kallikrein-gátlók, friss fagyasztott plazma (FFP) és komplement-1-észteráz-gátlók (C1-INH).
Az Icatibant, egy szintetikus bradikininin B2-receptor-antagonista, a HAE rohamok akut kezelésére engedélyezett, és hatásosnak bizonyult az ACEI-AAE kezelésében. Ez a gyógyszer az angioödémás roham első néhány órájában tűnik a leghatékonyabbnak, amíg a duzzanat előrehalad. Az icatibant hatékonyságát egy randomizált vizsgálatban mutatták ki, amelyben 27 olyan felnőtt vett részt, akik ACEI szedése mellett jelentek meg a sürgősségi osztályon a felső autodigesztív traktus angioödémájával.15 Az icatibantra randomizált összes alanynál ∼2 órán belül kezdeti enyhülést tapasztaltak, és az angioödéma teljes megszűnése 8 órás mediánidő alatt következett be. Ehhez képest a standard terápiában (szteroidok, antihisztaminok és adrenalin) részesülőknél a betegség medián 27,1 óra alatt szűnt meg, három betegnél mentőkezelésre volt szükség (30 mg icatibant és 500 mg prednizolon), egy betegnél pedig légcsőmetszésre volt szükség.15
Az ekatibantid (DX-88; Dyax Corp., Cambridge, MA) egy rekombináns 60 aminosavból álló fehérje, amely specifikusan gátolja a plazma kallikreint. Ez a gátlás megakadályozza a nagy molekulatömegű kininogén bradikininné történő lebontását, ami viszont a nagy molekulatömegű kininogén (a bradikinin prekurzora),11,16 downregulációjához vezet, ami viszont megállítja a bradikinin felhalmozódását. Két randomizált, kontrollált vizsgálatot (RCT)16,17 végeztek az ecallantiddal végzett standard terápia és a placebóval végzett standard terápia hatékonyságának összehasonlítására, azonban vegyes eredményekkel. Az első RCT-ben16 50 felnőttet vontak be, akik vagy ecallantidot (30 mg) vagy placebót kaptak (a glükokortikoidokkal és antihisztaminokkal végzett standard terápia mellett). A betegeknek a tünetek megjelenésétől számított 12 órán belül kellett jelentkezniük, és a kezdeti megfigyeléstől számított 2 óra alatt a tünetek súlyosbodtak vagy nem javultak. Az elsődleges végpont a kezelést követő 4 órán belüli elbocsátásra való alkalmasság volt. Az elbocsátási kritériumoknak 4 órán belül az ecallantidot és placebót kapó alanyok 31%-a, illetve 21%-a felelt meg (95%-os konfidenciaintervallum, -14-34%). Bár a konfidenciaintervallumok átfedték egymást, ami nem mutatott hatást, a vizsgálat azt mutatta, hogy az ecallantid biztonságosan alkalmazható, és ∼10%-kal növelheti a korai elbocsátási kritériumoknak megfelelő betegek arányát.16
Egy második RCT-t17 végeztek, amelyben 76, jelenleg ACEI-terápiában részesülő angioödémás felnőtt jelentkezett sürgősségi ellátásra a tünetek megjelenését követő 12 órán belül; 86%-uk kapott standard terápiát (glükokortikoid, antihisztamin, adrenalin) és vagy ecallantidot (10 mg, 30 mg vagy 60 mg dózisban) vagy placebót. A tünetek megjelenésétől a kezelésig eltelt átlagos idő 7,2 óra volt, és a placebót kapó betegek 72%-a javult ez idő alatt. Az elsődleges végpontot úgy határozták meg, hogy a sürgősségi osztályról a kezelést követő 6 órán belül mindkét csoportban el lehetett bocsátani a betegeket. A csoportok között nem találtak különbséget.17
Az FFP (oldószerrel detergenssel kezelt plazma vagy FFP) szintén hatásosnak bizonyult különböző esetjelentésekben. Az FFP a bradikinin által közvetített angioödémában úgy működik, hogy C1-INH-t és ACE-t biztosít a bradikinin felhalmozódott szintjének katabolizálásához.18 Eseti beszámolókban leírták az FFP adását, amely az ACEI-AAE gyors javulásához vezetett a tünetek további kiújulása nélkül.19 Ezenkívül egy nemrégiben végzett retrospektív kohorszvizsgálat kimutatta, hogy a kontrollbetegek, akiket nem kezeltek, gyakrabban intubáltak a sürgősségi osztályon, és több hosszabb intenzív osztályos felvételre volt szükségük (60 versus 35%, p = 0,05; 3,5 versus 1,5 nap, p < 0,001).18
Az ACEI-AAE kezelésének másik lehetősége a tisztított C1-INH (Berinert) alkalmazása. A C1-INH a plazma kallikrein és a XIIa faktor (Hageman-faktor) inaktiválásán keresztül működik, amely feltehetően modulálja az érrendszeri permeabilitást azáltal, hogy megakadályozza a bradikinin, az érrendszeri permeabilitás erős mediátorának keletkezését,20 ami így ellensúlyozza az ACEI által okozott bradikinin felhalmozódást.8,11 Ez az ACEI-AAE esetében különböző esetjelentésekben hatékonynak bizonyult, a tünetek 20 perccel és 2 órával az adagolás után megszűntek.21-24 Ennek igazolására azonban nem készült placebo-kontrollált vizsgálat. Egy esettanulmány8 10 ACEI-AAE-s betegről, akiket átlagosan 1000 U C1-INH-val kezeltek, átlagosan 88 perc alatt javultak a tünetek, és 10,1 órán belül a tünetek teljesen megszűntek, további beavatkozások nélkül. Ezzel szemben a 47 korábbi, hagyományos terápiában (antihisztaminok és szteroidok) részesülő betegnél a tünetek teljes megszűnésének átlagos ideje 33,1 óra volt (három betegnél légcsőmetszést végeztek, kettőt pedig a tünetek progressziója és súlyosbodása miatt intubáltak).8 A C1-INH-infúzió utáni javulás a betegek aluladagolása ellenére is kimutatható volt. A jelenleg javasolt adagolás 20 U/kg (az 1. és 2. típusú HAE-re jóváhagyott dózis), ami az átlagos dózist 1500 U-ra emelte volna. Amint esetünkben megjegyeztük, a beteget 3000 U-val kezelték 20 U/kg-os adagolás mellett, és a beadástól számított 15 percen belül a tünetek javulását tapasztalta.