Rasburikáz
A rasburikáz a húgysavat allantoinná alakítja, amely egy jól oldódó metabolit, és a vesék által kiválasztódik (lásd a zöld vonalat a 36.2. ábrán). A legtöbb más emlőstől eltérően az emberből hiányzik a funkcionális urát-oxidáz enzim, mivel a genetikai szekvenciában egy nonszensz mutáció található. A rasburikáz gyorsan csökkenti a szérum húgysavszintet, és kevés mellékhatása van (lásd a 36.1. ábrát).1,25,33 A rasburikáz azonban ellenjavallt glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányban szenvedő betegeknél, mivel a húgysav hidrogén-peroxiddá történő lebontása miatt e szerek beadása után nagy a methemoglobinémia és a hemolitikus anémia kialakulásának kockázata.1
A tumorlízis-szindróma magas kockázatú felnőtteknél még a rasburikáz sem képes teljesen megelőzni a morbiditást. Például 755, a tumorlízis-szindróma szempontjából magas kockázatú NHL-ben vagy akut leukémiában szenvedő betegnél, akik a tumorlízis-szindróma megelőzésére vagy kezelésére rasburikázt kaptak, a tumorlízis-szindróma 5,3%-os előfordulását dokumentálták (beleértve mind a laboratóriumi, mind a klinikai tumorlízis-szindrómát).34 Ebben a vizsgálatban hét beteg halt meg tumorlízis-szindróma következtében (az összes beteg 0,9%-a és a tumorlízis-szindrómás betegek 17,5%-a). Egy 235, előrehaladott stádiumú B-sejtes NHL-ben szenvedő, ugyanezzel a kemoterápiás protokollal kezelt gyermekbetegekből álló multinacionális vizsgálatban az összes amerikai beteg allopurinolt kapott (mivel a rasburikáz még nem volt elérhető az országban); 27%-uknál tumorlízis-szindróma lépett fel, és 15%-uknál dialízisre volt szükség. Ezzel szemben az összes francia beteg rasburikázt kapott; 11%-uknál jelentkezett tumorlízis-szindróma, és csak 3%-uknál volt szükség dialízisre.35 A tumorlízis-szindróma kockázata tehát nemcsak a tumorral kapcsolatos kockázati tényezőktől, hanem az alkalmazott szupportív kezeléstől is függ (36.1., 36.6. és 36.7. ábra). A tumorlízis-szindróma megelőzésére 280 felnőttön végzett randomizált vizsgálat a laboratóriumi tumorlízis-szindróma 49%-os csökkenését dokumentálta (P < .05), de nem történt változás a klinikai tumorlízis-szindrómában, amely minden csoport 3-4%-ában fordult elő.25 Végül egy Cochrane-áttekintés hat gyermekgyógyászati klinikai vizsgálat eredményeit foglalta össze, és megállapította, hogy a rasburicase 95%-kal (P = .04) csökkentette a tumorlízis-szindróma okozta halálozást és 74%-kal (P = .03) a vesepótló kezelés szükségességét.36 A rasburicase-t kapó, a klinikai tumorlízis-szindróma szempontjából nagy kockázatú betegeknél nemcsak a húgysavszint csökken gyorsan, hanem glomeruláris szűrési arányuk is javul, és ritkán (mindössze 1,3%-ban) van szükségük vesepótló kezelésre.37,38 A tumorlízis-szindrómás betegeknél a rasburikáz csökkenti a kórházi tartózkodás hosszát, az intenzív osztályon való tartózkodás hosszát és a költségeket.23
Bár eredetileg 5 napos egybefüggő használatra engedélyezték, egy randomizált vizsgálatban összehasonlították az egyszeri adagot és a későbbi, szükség szerinti adagolást a napi öt adaggal, és megállapították, hogy a betegek 99%-ánál az egyszeri adag elegendő volt a húgysavszint ellenőrzésére, és 85%-uknál (40-ből 34-nél) nem volt szükség második adagra.33 Hasonlóképpen, terjedelmes NHL-ben vagy neuroblastómában szenvedő gyermekeknél 19-ből 15-nél (79%) csak egyetlen adag rasburikázra (0,2 mg/kg) volt szükség a húgysavszint szabályozásához és az akut vesekárosodás megelőzéséhez.38
A költségek csökkentése érdekében egyes klinikusok az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) által jóváhagyott 0,15-0,2 mg/kg-nál alacsonyabb dózisú rasburikázt adnak, abban a reményben, hogy az alacsonyabb adag hatékonyan megelőzi vagy kezeli a tumorlízis-szindrómát. Az egyszeri adagolás és a szükség szerinti ismétlés stratégiája különbözik a csökkentett dózisú stratégiától, amelyben kis dózisú rasburikázt adnak, és a húgysavat és a beteg állapotát gondosan ellenőrzik, hogy meghatározzák, mely egyéneknél van szükség a rasburikáz ismételt adagolására. Egy szisztematikus áttekintés arra a következtetésre jutott, hogy a 6 mg fix dózis és a 0,15 mg/kg testtömeg-alapú dózis kezdetben elegendő a húgysavszint ellenőrzésére, de a betegeket figyelemmel kell kísérni, és az adagokat szükség szerint meg kell ismételni.39 A klinikusoknak továbbá gondosan értékelniük kell a csökkentett dózisú rasburikáz előnyeit hirdető nem randomizált tanulmányokat, hogy kontextusba helyezzék az eredményeket. Lee és munkatársai40 például 4,5 mg fix dózist alkalmaztak három ALL-ben szenvedő gyermek kezelésére. Mindhárom betegnél gyorsan csökkent a húgysavszint, de amikor a 4,5 mg-os adaghoz a testsúlyhoz igazított adagot határozták meg, azt találták, hogy az egyik beteg az FDA által jóváhagyott adagnál nagyobb mennyiséget kapott (0,26 mg/kg), egy beteg a jóváhagyott adagot (0,17 mg/kg), egy beteg pedig a jóváhagyott adag 50%-át (0,08 mg/kg). Ez a sorozat valójában két, a rasburikáz standard dózisával, egy pedig csökkentett dózissal kezelt betegről szóló jelentés volt. Egy másik esetsorozat 11 olyan hematológiai malignitásban szenvedő felnőttet vizsgált, akiknél fennállt a tumorlízis-szindróma kockázata.41 Nyolc betegnél a megjelenés időpontjában tumorlízis-szindrómából eredő vesekárosodás állt fenn, és mindegyiküket 6 mg rasburikáz egyszeri dózisával kezelték (ami 0,08 mg/kg súlyarányos medián dózisnak felel meg). A 11 beteg közül 10-nél az egyszeri dózisú rasburikáz csökkentette és fenntartotta a normális húgysavszintet. Egy kórosan elhízott betegnél a húgysavszint szabályozásához a rasburikáz második adagjára volt szükség (12 mg; 0,046 mg/kg, a tényleges testsúly alapján). A nyolc veseelégtelenségben szenvedő beteg közül háromnál a rasburicase-kezelés után a vesefunkció visszaállt az alapértékre, egynél hemodialízisre volt szükség, négynél pedig nem jelentettek későbbi vesefunkciós adatokat. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a rasburikáz fix 6 mg-os adagjának alkalmazása biztonságosnak és hatékonynak tűnt, de az a tény, hogy egy betegnek nagy második adagra volt szüksége, egy pedig dialízisre, nem megfelelő húgysavkontrollra utal, különösen az FDA által jóváhagyott adagot alkalmazó nagy vizsgálatokban jelentett 98% és 100% közötti hatékonysághoz képest.11
A korlátozott erőforrásokkal rendelkező környezetben a rasburikáz alacsonyabb adagban történő alkalmazása szélesebb körű alkalmazást tehet lehetővé. Egy indiai betegcsoportot átlagosan 0,085 mg/kg rasburikáz dózissal kezeltek, és 18 gyermekből 16-nál (89%) a hemodialízis szükségessége nélkül szűnt meg a hyperurikémia.42 43 őssejt-transzplantáción átesett (51%) vagy kemoterápiában részesülő (49%) felnőtt betegnek adtak 3 mg fix rasburikáz-dózist, amelyet a későbbi húgysavszintek alapján szükség szerint ismételtek.43 A beadott rasburikáz teljes adagja 3 mg (n = 37), 4,5 mg (n = 2) vagy 6 mg (n = 4) volt, és a húgysavszintek 48 órával az első adag után mind a normális határértékeken belül voltak. Bár a vizsgálat idején három beteg már dialízisben részesült, további betegeknél nem volt szükség dialízisre. Ebből a vizsgálatból nem derül ki egyértelműen, hogy a betegek ki voltak-e téve a tumorlízis-szindróma kockázatának. Sok őssejt-transzplantáción átesett betegnél már alacsony a betegségtömeg, és nem várható tumorlízis-szindróma, és a vizsgálati kohorszba tartozó betegek betegségstátuszát nem írták le. Egy másik kohorszban, amelyben a rasburicase csökkentett dózisának alkalmazását értékelték, 46 hematológiai daganatos és négy szolid tumoros felnőtt vett részt.44 A betegek akkor kaphattak rasburicase-t, ha nagy kiterjedésű betegségük, emelkedett fehérvérsejtszámuk, emelkedett LDH szintjük volt az emelkedett húgysav mellett, vagy korábbi kemoterápiás kezelést követően tumorlízis-szindrómát tapasztaltak. A rasburicase adagolása a kezelőorvos belátása szerint történt, és a kezdeti adag 1,5 és 16,5 mg között mozgott. Kilenc beteg húgysavszintje a kezdeti rasburikáz adagot követően a normál tartomány fölött volt, annak ellenére, hogy a kiindulási szinthez képest átlagosan 41%-kal csökkent. A heterogén betegcsoport (a diagnózisok között szerepelt ALL, AML, CLL, myeloma, szolid tumorok, valamint magas és alacsony fokú limfómák) és az alkalmazott rasburikáz dózisok széles skálája miatt a bemutatott adatokból nehéz konkrét kezelési ajánlásokat levezetni. Az eredmények azonban arra utalnak, hogy az ajánlottnál alacsonyabb rasburikáz dózisok alkalmazása egyes betegek esetében hatásos lehet, ami egybecseng egy 247, 3 mg rasburikázzal kezelt, hematológiai daganatos betegségben szenvedő felnőttek retrospektív vizsgálatával. A 12 mg/dl-nél magasabb kezdeti húgysavval rendelkezők körében a sikertelenség aránya 84% volt, szemben az alacsonyabb kezdeti húgysavval rendelkező betegek 18%-os sikertelenségi arányával.43
A rasburikáz csökkentett dózisainak alkalmazását a klinikai tumorlízis-szindróma kialakulásának közepes kockázatával rendelkező betegek meghatározott csoportjain kell tanulmányozni az optimális dózis meghatározása érdekében (azaz az a dózis, amelynél egyetlen betegnél sem jelentkezik akut vesekárosodás vagy klinikai tumorlízis-szindróma, és amelynél a legkevesebb rasburikáz kerül felhasználásra). A tumorlízis-szindróma megelőzésére kis dózisú rasburikázt kapó betegeknél a szérum húgysavszintet pontosan meg kell mérni. A vérmintákat hűtött csövekbe kell gyűjteni, azonnal jégre kell tenni, és azonnal meg kell vizsgálni, hogy elkerülhető legyen a húgysav rasburikáz általi ex vivo lebontása, amely mesterségesen alacsony húgysavszintet eredményez.
Bár a klinikai tumorlízis-szindróma közepes kockázatának kitett betegek optimális kezelését még nem határozták meg randomizált klinikai vizsgálatok, jelenleg óvatos megközelítés a rasburikáz egy standard adagjának (0,15-0,2 mg/kg) beadása, különösen, ha hiperurikaemia vagy laboratóriumi tumorlízis-szindróma alakul ki. A tumorlízis-szindróma kialakulásának nagy kockázatának kitett betegeknek legalább egy standard rasburikáz-adagot kell kapniuk. A rasburikáz ismételt adagjait csak azoknak a betegeknek szabad adni, akiknek húgysavszintje az első adag után emelkedik, és minden laboratóriumi tumorlízis-szindrómában szenvedő betegnek legalább egy standard adag rasburikázt (0,15-0,2 mg/kg) kell kapnia a klinikai tumorlízis-szindróma kialakulásának megelőzése érdekében.