Abstract
Egy 45 éves női beteg esetéről számolunk be, akinél vas-karboximaltóz beadása után foszfátdiabétesz alakult ki. Tíz nappal a második adag után erős fáradtságra panaszkodott, és a vérvizsgálat 0,93 mg/dl foszfátplazmaszintet mutatott ki 23%-os foszfátkiválasztási arány mellett. Foszfátpótlásban részesült, ami két hónapig tartó javulást eredményezett a foszfátürítésben. Áttekintettük az irodalomban leírt egyéb eseteket, és felhívnánk a figyelmet erre a ritka, de potenciálisan életveszélyes mellékhatásra.
1. Bevezetés
A foszfát kulcsszerepet játszik különböző biológiai folyamatokban. Az utóbbi években új ismeretekre tettek szert a foszfát-anyagcsere szabályozásáról, többek között egyre több bizonyíték utal arra, hogy a parathormonon (PTH) és a D-vitaminon kívül más tényezők is részt vesznek a foszfátegyensúly fenntartásában. A foszfát-szabályozó faktorok egy új osztályáról, az úgynevezett “foszfatoninokról” is kimutatták, hogy szerepet játszanak a foszfátvesztéses betegségekben . Közülük a 23-as fibroblaszt növekedési faktor (FGF23) különböző betegségekben játszik szerepet, beleértve az autoszomális domináns hipofoszfatémiás rickettséget/osteomalaciát vagy a tumor által kiváltott hipofoszfatémiás rickettséget/osteomalaciát . A valódi hipofoszfatémia kiváltható a nettó bélfelszívódás csökkenésével, a vizelettel történő foszfátkiválasztás növekedésével vagy az extracelluláris foszfát akut mozgásával a sejtekbe. Ezután a foszfáthiányra adott normális vese válasz a foszfátreabszorpció fokozódása, ami a vizeletben történő foszfátkiválasztás gyakorlatilag megszűnéséhez vezet. A szűrt foszfát nagy része a proximális tubulusban a luminális membránban lévő nátrium-foszfát kotranszporteren keresztül visszaszívódik . A hipofoszfatémia tekintetében a foszfátdiabéteszt >15 ml/perc foszfát-clearance és <85%-os proximalis tubuláris reabszorpciós arány határozza meg. A frakcionált foszfátkiválasztás (FEPO4) kiszámításához használt képlet megegyezik a nátriumkiválasztás frakcionált értékének kiszámításához használt képlettel. A FEPO4-nek sokkal kisebbnek kell lennie 5%-nál (normál tartomány: 5-20%), ha a vese normálisan reagál, és a vese foszfátvesztése nem a hipofoszfatémia oka. A <1 mg/dl foszfát plazmaszint végzetes lehet, mert szívmegálláshoz vezethet, és a súlyos hipofoszfatémia metabolikus enkefalopátiához vezethet, és így hozzájárulhat a centrális és extrapontin myelinolízis kialakulásához . A vashiányos vérszegénység a felnőttek 1-2%-át érinti, míg a vérszegénység nélküli vashiány gyakoribb, a nők akár 11%-át is érintheti. A vashiányos vérszegénységben szenvedő felnőtteknél a tünetek általában gyengeség, fejfájás, ingerlékenység, fáradtság és mozgásintolerancia. Bár a vérszegénység nélküli vashiány tünetei továbbra is rejtélyesek, Vaucher és munkatársai kimutatták, hogy a vaspótlást meg kell vitatni a megmagyarázhatatlan fáradtsággal küzdő nők esetében, akiknek a ferritinszintje 50 μg/L alatt van. Ezenkívül az Anker és munkatársai által krónikus szívelégtelenségben és vérszegénységgel vagy vérszegénység nélküli vashiányban szenvedő betegeken végzett rövid távú vizsgálatban az intravénás vas-karboximaltózzal (FCM) végzett kezelés javította a tüneteket, a funkcionális kapacitást és az életminőséget . Így a vaskezelést, különösen az intravénás FCM-készítményt egyre gyakrabban alkalmazzák a nagyobb hatékonysága és a csökkentett mellékhatásai miatt, amelyek főként gasztrointesztinálisak, az orális vashiányos terápiához képest. Az FDA 2008-ban arról számolt be, hogy az FCM beadása után gyakran találtak hipofoszfatémiát, de csak egy betegnél jelentettek <1 mg/dl foszfátszintet. Egy olyan beteg esetét írjuk le, akinek FCM beadása után mély hipofoszfatémiája volt.
2. Esetjelentés
Egy 45 éves afrikai nőnek 4 éve vashiánya volt, melyet a bőséges menstruáció okozott. Előzményei között szerepelt 1985-ben tuberkulózis és öt évvel korábban aspergilloma miatt végzett tüdőlobektómia. A nőnek 4 egészséges gyermeke volt és nem dohányzott. A kezdetben elvégzett gyomortükrözés normális volt. Fáradtságra és fejfájásra panaszkodott. Szájon át szedett vaspótlást, de olyan mellékhatások jelentkeztek, amelyek a kezelés abbahagyásához vezettek. 2011-ben két vasszacharóz infúziót kapott (teljes dózis: 200 mg) anélkül, hogy a foszfátszintre bármilyen hatással lett volna (2,7 mg/dl a második infúzió után). 2012-ben a laboratóriumi eredmények a következők voltak: 9,9 gr/L hemoglobinszint (Hb), 6 μg/L szérumferritin (normál tartomány: 13-150) és 6,7% szérumvas-szaturáció (normál tartomány: 15-50). További 3 vasszacharóz infúziót kapott (teljes dózis: 300 mg), ami enyhén csökkentette a foszfátszintet (2,1 mg/dl), de tünetmentesen. 2014-ben a Hb-értéke 9,8 gr/dl volt, a szérum vastelítettsége 6%, a szérumferritin 13 μg/l, a plazma foszfátszintje az FCM injekció beadása előtt 2,5 mg/dl volt, a FEPO4 11%-os volt. A foszfátürítés e mérsékelt emelkedése valószínűleg a 25-hidroxi-vitamin D (25(OH)D3) hiányának és a másodlagos hyperparathyreosisnak (PTH: 147,2 ng/L, normál tartomány: 15-65; 25(OH)D3: 9 ng/ml, normál tartomány: >30). Ezt követően két FCM-injekciót kapott (Injectafer, Vifor Pharma) (egyhetes intervallumban, teljes adag: 1000 mg). Tíz nappal a második infúzió után erős fáradtságra panaszkodott. A vérvizsgálat 0,93 mg/dl foszfátszintet mutatott, a FEPO4 23%-os értékkel, ami megerősítette a foszfátdiabétesz diagnózisát. Orális foszfátpótlásban részesült, ami javította a fáradtságérzetet, és egy hónap múlva a foszfátszint 1,2 mg/dl-re emelkedett, a FEPO4 pedig 29%-os volt. Két hónappal az első adagolás után a foszfátszint visszatért a normális értékre, 2,34 mg/dl-re, a FEPO4 13%-os szintje mellett. Az 1. táblázat összefoglalja a laboratóriumi eredmények alakulását az FCM beadása előtt és után, a frakcionált foszfátkiválasztás időbeli alakulását pedig az 1. ábra mutatja be.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
| PTH: parathormon; 25(OH)D3: 25-hidroxivitamin D3. | ||||||||||||||||||||||||||||||
3. Megbeszélés
A foszfátzavarok gyakran előfordulnak a járóbeteg-ellátásban és a kórházi osztályokon. Kórházi környezetben Halevy és Bulvik kimutatták, hogy a súlyos hipofoszfatémia (0,48 mmol/l vagy 1,5 mg/dl-nél kisebb vagy azzal egyenlő szérumfoszfátszint) túlnyomórészt a posztoperatív ellátás során alakult ki, de a legtöbb betegnél a hipofoszfatémiát kiváltó ismert gyógyszerek okozói voltak. Vizsgálatukban a halálozási arány 30% volt azoknál a betegeknél, akiknél a szérumfoszfátkoncentráció 0,32 mmol/L (vagy 1,0 mg/dl) alatti vagy azzal egyenlő volt. A halál oka és annak időbeli összefüggése a megfigyelt legalacsonyabb foszfátkoncentrációval arra utal, hogy a súlyos hipofoszfatémia a halálozáshoz hozzájáruló tényező lehet.
Az intravénás FCM-injekcióval végzett néhány vizsgálat a szérum foszfátszintjének csökkenéséről számolt be. Az FCM által kiváltott hipofoszfatémia általában tünetmentes és átmeneti volt . Az irodalomban hat esetben találtunk intravénás FCM injekciót követő mély hipofoszfatémiát (2. táblázat) . Mindegyikük 24 és 47 év közötti nő volt. Két betegnek veseátültetése volt, egynek anorexiás/bulimiás betegsége volt, egynek szisztémás lupus erythematosusa volt antifoszfolipid szindrómával, egynek pedig két évvel korábban laparoszkópos Roux-en-Y gyomor bypasson esett át. A leggyakoribb tünet négy esetben a tartós gyengeség volt, amely három esetben tünetmentes volt. Hányinger egy esetben fordult elő. Nem mindig volt jelen 25(OH)D3-hiány hyperparathyreoidismusszal. Az injekciót követő foszfatémia 0,5 mg/dl és 0,93 mg/dl között, a FEPO4 pedig 9 és 59% között mozgott. A hipofoszfatémia általában egy héttel az FCM első adagja után jelentkezett. Egy esetben a betegnél szédülés, hasmenés és bizsergés jelentkezett mindkét kezében. A mi esetünkhöz hasonlóan a hipofoszfatémia megszűnése a foszfátpótlás ellenére gyakran több hétig tartott, és nehezen volt elérhető. Egy esetben a hipofoszfatémia a pótlás ellenére több hónapig fennállt. Egy esetben a tartósan fennálló vérszegénység miatt utólag egyszeri vasszacharóz infúziót (100 mg Venofer, Vifor) adtak, ami mély hipofoszfatémiát (1 mg/dl) eredményezett.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A foszfát homeosztázis fenntartása a csont-vese endokrin tengelyen keresztül történik, amelyet elsősorban a PTH, a D-vitamin és az FGF23 szabályoz. Ezenkívül a PTH és az FGF23, két foszfatúrás hormon, a vese foszfátkiválasztását is szabályozza . Négy esetben hyperparathyreosis volt jelen, de valószínűtlennek tűnik, hogy a PTH csak enyhe upregulációjával járó hypovitaminosis D mértéke önmagában megmagyarázza a mély hipofoszfatémiát. Ráadásul esetünkben a PTH-szint nem változott az FCM beadása előtt és után. Mély hipofoszforémia jelentkezett egy alultáplált betegnél , veseátültetés után két tacrolimust kapó betegnél , és két évvel laparoszkópos Roux-en-Y gyomor-bypass után egy esetben. Azonban, mint esetünkben, előfordulhat alultápláltság vagy vesebetegség nélkül is. A nők túlsúlya valószínűleg a vérszegénység etiológiájának köszönhető, amely gyakran a bőséges menstruáció miatt volt. Úgy tűnik, hogy az FCM dózisa nem korrelál a hipofoszfatémia jelentőségével.
Az FGF23-nak javasolták, hogy részt vesz a vasadagolás utáni hipofoszfatémia kialakulásában . Az FGF23 egy oszteociták és oszteoblasztok által szekretált foszfatonin, amely a vese proximális tubulusaiban lévő Na+-függő foszfátkotranszporterek gátlásán keresztül foszfátpazarláshoz vezet . Wolf és munkatársai a vashiányos vérszegénység és a C-terminális FGF23 (cFGF23) és az intakt FGF23 (iFGF23) szintek összefüggését vizsgálták 55 olyan nőnél, akiknek a kórtörténetében erős méhvérzés szerepelt, és 35 napon keresztül értékelték a véletlenszerűen beadott, intravénásan adott elemi vas azonos dózisára adott hosszanti biológiai választ FCM vagy vasdextrán formájában. Kimutatták, hogy a vashiány jelentősen emelkedett cFGF23-szintekkel, de normális iFGF23-szintekkel járt együtt a kiinduláskor. A vas beadása után a cFGF23 szintje mindkét csoportban (dextrán és karboximaltóz) 80%-kal csökkent, míg az iFGF23 szintje csak az FCM csoportban emelkedett. A csökkent szérumfoszfátszintet fokozott frakcionált foszfátkiválasztás, csökkent kalcitriolszint és emelkedett PTH-szint kísérte. A szerzők felvetették, hogy az intravénás vas csökkentheti a cFGF23-t emberekben azáltal, hogy csökkenti az FGF23 transzkripcióját, mint az egerekben, míg egyes vaskészítményekben lévő szénhidrátrészek egyidejűleg gátolhatják az FGF23 degradációját az osteocitákban, ami az FGF23 átmeneti növekedéséhez és csökkent szérumfoszfátszinthez vezet. Schouten és munkatársai kimutatták, hogy a foszfátszint 8, intravénásan vasat kapó betegnél 3,4 ± 0,6 mg/dl-ről 1,8 ± 0,6 mg/dl-re csökkent, és a tubuláris reabszorpciós ráta 90% ± 4,8%-ról 68% ± 13%-ra csökkent egy hét után. Még érdekesebb, hogy azt is kimutatták, hogy az 1,25(OH)D3 gyorsan és drámaian gátolt, miközben a PTH-szint a 3. héten jelentősen megemelkedett, valamint az iFGF23 szintje (43-ról.5 pg/ml (38-49) 177 pg/ml-re (199-260)), ami korrelált a szérum foszfát szintjével.
A nem dializált krónikus vesebetegekben (CKD) azonban a cFGF23 jelentősen csökkent 3 héttel az FCM injekció beadása után, az 1,25(OH)D3 változása nélkül. Úgy tűnik tehát, hogy a CKD jelenléte vagy hiánya egyénközi különbségeket eredményezhet. Folyamatban van egy vizsgálat, amelyben összehasonlítják a hipofoszfatémia előfordulását az intravénás FCM-mel és a vasdextrannal kezelt, erős méhvérzés következtében fellépő vashiányos nőknél, és az FCM-nek nagyobb hatékonysága lehet a foszfátanyagcserére. Ugyanakkor a szacharát vas-oxiddal kezelt betegeknél is leírtak osteomalaciát. Az irodalomban vasdextrannal nem azonosítottak osteomalaciás esetet, és Sanai és munkatársai állatmodellben kimutatták, hogy a vasdextrannal kezelt betegeknél a tubuláris foszforreabszorpció nagyobb volt, mint a szacharátos vas-oxiddal kezelteknél és a kezeletlen betegeknél.
Összefoglalva, egy olyan nő esetéről számolunk be, aki FCM beadása után reverzibilis foszfátdiabéteszben és mély hipofoszfatémiában szenvedett. A foszfátszint hosszú távú ellenőrzése kötelező az FCM-kezelés során, és az orvosoknak tisztában kell lenniük ezzel a lehetséges mellékhatással. Visszamenőlegesen áttekintettük a kórházainkban 3 év alatt beadott összes FCM-injekciót. Az FCM-et kapott 50 beteg közül háromnál alakult ki mély hipofoszfatémia az injekció beadása után (<1 mg/dl). Meg kell jegyezni, hogy a foszfátszintet csak a betegek 50%-ánál mérték az injekció beadása után. Feltételezhető, hogy az FGF23 szerepet játszik, és az FGF23-szintet növelő vasanémia lehet ennek a potenciálisan halálos mellékhatásnak a másik magyarázata. További vizsgálatokra van szükség a nagy dózisú FCM intravénás injekció foszfátanyagcserére gyakorolt hatásának értékeléséhez és az előny/kockázat arányának mérlegeléséhez.
Érdekellentét
A szerzők kijelentik, hogy nincs érdekellentét e cikk publikálásával kapcsolatban.