A fibrotikus tüdő az alapbetegségtől függetlenül sajátos strukturális, biokémiai és anatómiai változásokkal rendelkezik, amelyek a légzés mechanikájában mélyreható változásokat eredményeznek.
Az extracelluláris mátrix a fibrotikus tüdőben
Az extracelluláris mátrix (ECM) fehérjeszerkezetek (kollagén, fibronectin, elasztin, glikoproteinek és proteoglikánok) komplex hálózatából áll, amelyek döntő szerepet játszanak a tüdő mechanikai stabilitásának és rugalmas visszahatásának meghatározásában. Az ECM dinamikus szerkezet, amelyet enzimatikus folyamatok folyamatosan átalakítanak. A fibrotikus tüdőben ez a remodellezési folyamat diszregulálódik, a fehérjék szekréciója és degradációja között egyensúlyhiány áll fenn, a kollagén, elasztin, proteoglikánok és fibronectin lerakódásának növekedésével. Tekintettel arra, hogy a tüdőszövet fő feszültségviselő alkotóelemei a kollagén- és elasztinrostok, ezek mennyiségi és építészeti módosulása befolyásolhatja a tüdő rugalmas visszahatását. Az elasztin és a kollagén mechanikai tulajdonságaikban jelentősen különböznek egymástól. Valójában az elasztin felelős a rugalmasságért, különösen alacsony feszültségszinteken, és az eredeti hosszának több mint 250%-ával nyújtható, mielőtt elszakadna, míg a kollagén merevebb és lényegesen kevésbé nyújtható, mivel a kezdeti hosszhoz képest csak 1-2%-kal nyújtható . A kollagénrostok, amelyek nyugalmi helyzetben összehajtva vannak, csak nagy tüdőtérfogatnál, a teljes tüdőkapacitáshoz közel, nyúlnak, és blokkoló rendszerként működnek, amely meghatározza a tüdő tágulásának korlátozását és a görbületi feszültség-nyúlás kapcsolat eredetét (1. ábra). Ezért az elasztinrostok a fő meghatározói a felfúvódás során elérhető maximális tüdőtérfogatnak, amelyen túl a kollagénrostok lebomlása miatt fennáll a barotrauma és a volutrauma veszélye. Ez a koncepció nemcsak a teljes tüdőre, hanem a különböző tüdőrégiókra is alkalmazható, amelyek maximális teljes regionális kapacitással rendelkeznek . Ez különösen fontos a fibrotikus tüdőben, ahol az ECM összetétele nagy regionális heterogenitással rendelkezik. IPF-ben a kollagénrostok felhalmozódnak a myofibroblasztok körül a fibroblasztos fókuszokban, és merevítik a megfelelő régiókat .
Feszültség és terhelés közötti összefüggés egészséges, ARDS-es és fibrotikus tüdőben . A fajlagos elasztancia (K) a görbe lineáris szakaszának meredeksége. Bár az ARDS-tüdőt alacsony compliance jellemzi, rugalmas tulajdonságai követik az egészséges tüdőkét, feltéve, hogy a tidális ventiláció által kiváltott deformációt a tüdő végkilégzési térfogatára normalizáljuk. ARDS-ben a “babatüdő” (szürke terület) egy bizonyos szintig felfúvódik, ahol hiperinfláció következik be, és a feszültség-alakváltozás összefüggés linearitása elvész, megközelítve az extracelluláris mátrix alkotóinak lebomlási határát (villám). A fibrotikus tüdőben a fajlagos elasztancia nagyobb, így a feszültség-nyúlás görbe meredekebb. A felfúvódás során az egészséges régiók átnyúlnak a fibrotikus falakon, amint azt a “zömök labdát” fokozatosan összenyomó kéz szemlélteti. Az ARDS-hez képest a szétesés alacsonyabb feszültség és kisebb nyúlás mellett következik be. ARDS akut légzési distressz szindróma, VT légzési térfogat, EELV end-expirációs tüdőtérfogat, PL transzpulmonális nyomás
A fibrotikus tüdő hisztopatológiai jellemzői
A tüdőt AE-ILD során számos szövettani mintázat jellemezheti; ezek közül a legsúlyosabb és leggyakoribb megnyilvánulás az UIP mintázattal fedett DAD együttes előfordulása. Az UIP-mintázat szövettani jellemzői a térbeli heterogenitás, az időbeli heterogenitás fibroblasztikus fókuszokkal és a mikro-mézgásodás. A térbeli heterogenitást úgy határozzák meg, hogy a normális szövetű területek között fibrotikus elváltozásokkal tarkított területek vannak. Az időbeli heterogenitás olyan területek egyidejű jelenléte, amelyeken az ECM szerkezetében csak enyhe változások és proliferatív fibroblaszt- és myofibroblaszt-aggregátumok találhatók, és amelyek sűrű acelluláris kollagénből álló intenzív fibrózisos területek mellett helyezkednek el, ami a betegség különböző, együtt létező stádiumaira utal. A méhsejtes elváltozások olyan területek, amelyek kitágult légterekből állnak, hámmal bevont rostos szövetből álló anelasztikus falakkal . Ezen előfeltételek ismeretében világos, hogy a fibrotikus tüdő mechanikai tulajdonságainak hogyan kell tükrözniük ezt a szövettani heterogenitást.
A fibrotikus tüdő mechanikai tulajdonságai
A tüdőt általában rugalmas testként modellezik, amelyet a felfúvódás során kisebb torzulások jellemeznek. A nem fibrotikus tüdőben a parenchima tulajdonságai két független rugalmas modul segítségével írhatók le, amelyek a transzpulmonális nyomás (PL) függvényei. Az ömlesztési modulus a tüdő viselkedését írja le egyenletes tágulás során, míg a nyírási modulus (G) a nem egyenletes torziós viselkedést írja le . A nyírási modulus megközelítőleg lineárisan változik a tüdőtranszpulmonális nyomás függvényében az alábbi egyenlet szerint:\begin{array}{*{20}c} {G = \alpha \, \cdot P_{\text{L}}}, \\\ \end{array} $$
ahol α az emlősfajok szerint változó arányossági állandó.
A feszültség és az alakváltozás közötti kapcsolatot a következő összefüggés határozza meg:
ahol az Y arányossági állandó a Young-modul. A feszültség az az egyenlő és ellentétes erő, amely egy rugalmas anyagban egy külső erő, nevezetesen a tüdőtranszpulmonális nyomás (PL) hatására alakul ki, míg a nyúlás a nyugalmi helyzethez képest keletkező deformáció, tehát a légzési térfogat (VT) és a tüdő végi kilégzési (nyugalmi) térfogat (EELV) aránya. A 2. egyenlet tehát a következőképpen írható át:
ahol K megfelel a fajlagos elasztanciának (1. ábra), a tüdő rugalmas tulajdonságait leíró együtthatónak, amelynek értéke egészséges embereknél 13,5 cmH2O körül van. Ez úgy értelmezhető, mint a tüdőtérfogat megduplázódását eredményező PL az EELV-hez képest. Amikor a PL a teljes tüdőkapacitás feletti tüdőtérfogatot eredményez, a kollagénrostok megnyúlása következik be, ami VILI-t okoz. Ezért a barotrauma és a volutrauma esetében a stressz és a feszülés a VILI fő meghatározói.
Ez az egyszerű modell nem alkalmazható a tüdőparenchima súlyos torzulása esetén, ahol a PL már nem a lineáris rugalmassági modulok függvénye, mint például a fibrotikus tüdőben, ahol az anatómiai inhomogenitások anizotróp viselkedést eredményeznek: A PL alkalmazása a mechanikai-elasztikus tulajdonságokkal rendelkező tüdőben kiszámíthatatlan következményekkel jár a tüdő különböző területeinek feszültség-nyúlás kapcsolatára, ami az inszuffláció során nagy parenchymatorzulással és ebből következően a VILI fokozott kockázatával jár. A fibrotikus tüdőben a fokozott parenchimális merevség miatti nagy visszahúzó erők csökkentett összterhelésben nyilvánulhatnak meg. Mindazonáltal a parenchima heterogenitása miatt a fibrózis nélküli tüdőzónák intenzív deformációnak lehetnek kitéve. Valójában releváns inhomogenitások jelenlétében a makroszkopikus tüdőmechanikai paraméterek nem feltétlenül tükrözik azt, ami a mikroskálán történik, ahol az inhomogenitások helyi feszültségnövelőként hatnak és növelik a helyi PL-t.
A zömök gömbtüdő elmélet
A fibrotikus tüdőben a PEEP hatása meghatározhatja a leginkább tágítható tüdőterületeknek a sűrű, anelasztikus fibrotikus szöveti körökön keresztül történő kiemelkedését, ami fokozott merevséget okoz és elősegíti a szöveti lebontást. A tüdő egyes területein meghatározott hatás hasonló ahhoz, amit a “squishy ball”-nak nevezett stresszlabdáknál mutatnak (1. és 2. ábra). Amikor a squishy labdát összenyomják, a tárgy belsejében lévő nyomás növekedése a test rugalmas részének fojtását okozza a labdát körülölelő rugalmatlan hálón keresztül. Ennek eredményeképpen hólyagocskák képződnek, amelyek a hálóhálón kívülre nyúlnak, amíg el nem érik a rugalmassági határt. A tüdő egyes területein jelentkező “zömök gömbhatás” lehet az oka a magas Pairway és PL alkalmazásával elért mechanikai hátrányoknak a fibrózisos tüdőben, és megerősítheti a statikus terhelés szerepét a VILI létrehozásában. Továbbá, ha a leginkább rekrutálható területekre magas PL-t alkalmaznak, az ezt követő túlfúvódást a fibrotikus tüdő mechanikai geometriája súlyosbítja, mivel az anelasztikus területek feszültségnövelőként viselkednek.
a A térbeli heterogenitás szövettani bizonyítékai: viszonylag megkímélt alveoláris tereket foltos fibrózisos területek vesznek körül, több fibroblasztos fókuszokkal egy IPF-es betegnél. b Az UIP mintázat CT megjelenése egy IPF-es betegnél. c A fibrotikus tüdő rugalmas jellemzőit nyugalmi helyzetben ábrázoló “zömök labda” grafikus megjelenése. d Squishy ball belső nyomás alkalmazásának kitéve: a tárgy belsejében a nyomás növekedése a rugalmas rész fojtását okozza a labdát körülölelő rugalmatlan háló révén, amely mechanikai hátrányt határoz meg a tágulás során
Klinikai implikációk
Az AE-ILD említett patofiziológiai és szövettani jellemzői hatással vannak az MV alkalmazására, a PEEP titrálására és a légzésmonitorozásra.
Mechanikai lélegeztetés és klinikai kimenetel AE-ILD-es betegeknél
Az alacsony légzési térfogatot védő MV széles körben elismert sarokköve az ARDS-es betegek kezelésének, míg az intenzív osztályra felvett AE-ILD-es betegeknél a vizsgálatok még nem állapították meg a legjobb lélegeztetési stratégiát. Amint azt a fentiekben bemutattuk, az AE-IPF miatt MV-ben részesülő betegek légzésmechanikája súlyosan megváltozik, a légzőrendszer elasztanciájának növekedésével, főként a tüdő kóros elasztanciája miatt, míg a mellkasfal elasztanciája normális lehet (1. táblázat) . Az élettani vizsgálatokból levezetett koncepciók alapján a szakértők azt javasolják, hogy a statikus PL-t a belégzés végén 15-20 cmH2O alatt tartsák homogén és 10-12 cmH2O alatt inhomogén tüdőparenchimában, mint például ARDS-ben.
Míg számos tanulmány azt mutatja, hogy IPF-betegeknél a MV szükségessége magas mortalitással jár, kevés ismeret áll rendelkezésre a MV prognosztikai hatásáról az IPF-től eltérő ILD-ben . Egy nemrégiben végzett kohorszvizsgálatban a különböző etiológiájú, akut légzési elégtelenség miatt kórházba került ILD-s betegek 60 hónapos túlélése hasonló volt az IPF-es és a nem IPF-es betegek esetében, és az intenzív osztályra való felvétel és az MV alkalmazása volt a kórházi halálozás egyetlen független előrejelzője . Mindazonáltal, amikor a különböző etiológiájú AE-ILD-es betegek MV-t kapnak, a pulmonális hipertónia jelenléte és a CT-vizsgálaton kimutatott diffúz fibrózis rosszabb prognózissal jár, míg a tüdőfibrózis radiológiai kiterjedése közvetlenül korrelál a rosszabb légzésmechanikával és a megnövekedett mortalitással.
Érdekes, hogy a gépi lélegeztetésben részesülő, autoimmun jellemzőket mutató intersticiális tüdőgyulladásos betegek esetsorozatában a mortalitás alacsonyabb volt az ismert okú ARDS-es betegekhez képest . Ezek az adatok meglepőnek tűnhetnek, de összefüggésbe hozhatók a sorozatban jelentett sajátos radiológiai mintázattal, mivel a betegek egyike sem mutatott UIP-mintázatot a CT-vizsgálaton, míg a gyulladásos alveoláris betegség jelei és az üvegfenéki opacitások domináltak. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy az MV-ben szenvedő ILD-s betegek prognózisa inkább a tüdőfibrózis kiterjedésével és a CT-vizsgálaton látható UIP-mintázat jelenlétével, mint az ILD etiológiájával függ össze.
A PEEP hatása AE-ILD-ben
Az ARDS-ben a tüdő védelmét alacsony légzési térfogatokkal, alacsony plató transzpulmonális és hajtónyomással, valamint az oxigenizáció fenntartásához elegendő pozitív végkilégzési nyomás (PEEP) szintjével biztosítják, miközben megakadályozzák az alveoláris egységek nyitás-záródását, ami a légzési ciklus során nyírási stresszt okoz . Az ARDS-ben végzett klinikai vizsgálatok a nyitott tüdőstratégia hatását vizsgálták, nevezetesen az elfogadható oxigenizáció fenntartásához szigorúan szükségesnél magasabb PEEP-szintek alkalmazását, gyakran a tüdő levegőztetésének maximalizálását célzó rekrutációs manőverekkel együtt. Az ilyen vizsgálatok nem tudtak egyértelmű előnyöket kimutatni a kimenetel szempontjából az alacsonyabb PEEP-szintekkel történő lélegeztetéshez képest. Továbbá az egyik vizsgálatban alkalmazott agresszív toborzási stratégia még a mortalitás növekedését is eredményezte. Néhány szerző azt kezdte javasolni, hogy a tüdőnyomást, beleértve a PEEP-t is, minimalizálni kell a VILI csökkentése érdekében a sérült és nem sérült tüdővel rendelkező betegeknél ; ezek az elképzelések ígéretesnek tűnnek a fibrotikus tüdő esetében is, ahol a VILI-re való fogékonyság különösen nagy.
Érdekes módon a fibrotikus tüdővel és szuperponált DAD-dal rendelkező betegeknél a retrospektív adatok összefüggést mutattak a magasabb PEEP-szintek és a halálozás között . Az ARDS-hez képest az IPF-betegeknél az MV fiziológiája sokkal kevésbé ismert , és nem világos, hogy az alveoláris egységek nyitása és zárása a légzés során történik-e, mint ahogy az sem, hogy pontosan mi a PEEP szerepe az alveoláris rekrutációban.
A PL monitorozását a nyelőcsőnyomás értékelésével javasolták a kilégzés végén regionális alveoláris összeomlással járó betegek azonosítására, amelyre a negatív kilégzés végi PL utal. Fiziológiai vizsgálatok megerősítették, hogy a nyelőcső manometriával becsült PL tükrözi a függő tüdőterületek regionális PL-jét, ahol az atelektázia dominál. A PEEP titrálása a kilégzés végi pozitív PL elérése érdekében maximalizálja a tüdőrekrutációt és javítja a légzésmechanikát és az oxigenizációt ARDS-ben , de nem javította a túlélést ARDS-ben az empirikus magas PEEP-hez képest. Ez a technika egyike a “nyitott tüdő megközelítésére” javasolt módszereknek. Az ARDS-ben végzett évtizedes intenzív klinikai kutatások ellenére azonban a “nyitott tüdő” (a tüdő megnyitása és nyitva tartása) elérésére irányuló lélegeztetési stratégiáknak a PEEP alkalmazásával nem sikerült ezeket az eredményeket a klinikai környezetben átültetni, és néhány szerző a “tüdőpihenő” (a tüdő bezárása és nyugalomban tartása) stratégiát javasolta.
A fiziológiai adatok hiánya ellenére az AE-ILD betegeknél feltételezhető, hogy az exspirációs derekrutáció a fibrózistól megkímélt, megőrzött rugalmasságú parenchymás területeken történik. Annak ellenére, hogy az inkrementális PEEP lehetséges szerepet játszik e területek rekrutációjában, a magasabb PEEP-szintek és a mortalitás között AE-ILD-ben jelentett összefüggés azt jelzi, hogy a statikus terhelés kritikus szerepet játszik a VILI meghatározásában a fibrotikus tüdőben szenvedő betegeknél, és azt sugallhatja, hogy a légúti nyomás korlátozása, beleértve a PEEP-t is, előnyösebb lehet.