Interstitiaalinen 4q-deleetio-oireyhtymä sisältäen NR3C2:n aiheuttavan pseudohypoaldosteronismin

Abstract

Kromosomin 4q interstitiaalisia ja terminaalisia deleetioita on kuvattu jo vuosia, ja niillä on vaihtelevia fenotyyppejä esiintyvän deleetion koosta riippuen. Kliinisiä piirteitä voivat olla muun muassa kehitysviive, kasvuhäiriöt, digitaaliset erot, dysmorfiset piirteet ja sydänanomaliat. Tässä esitellään pseudohypoaldosteronismia sairastava lapsi, jolla todettiin deleetio 4q31.21q31.23:ssa, mukaan lukien NR3C2. NR3C2:n heterotsygoottisten mutaatioiden on raportoitu aiheuttavan autosomaalista dominoivaa pseudohypoaldosteronismia tyyppi 1 (PHA1A). Tämä edustaa harvinaista tapausta, jossa PHA1A johtuu vierekkäisestä interstitiaalisesta deleetiosta, ja korostaa, että on tärkeää arvioida potilaita, joilla on päällekkäisiä deleetioita, PHA1A:n varalta.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Vakiintuneet faktat

– Kromosomin 4q interstitiaalisilla ja terminaalisilla deleetioilla on vaihtelevia fenotyyppejä, kuten kehitysviivästymiä, kasvuvaikeuksia, digitaalisia eroavaisuuksia, dysmorfisia piirteitä ja sydänanomalioita.

– Mutaatiot geenissä NR3C2, joka sijaitsee kromosomissa 4q, aiheuttavat autosomaalista dominoivaa tyypin 1 pseudo-hypopoaldostosteronismia eli pseudohypoaldosteronismia tyyppiä 1 (PHA1A).

Uusia oivalluksia

– Tämä tapaus on potilas, jolla on harvinainen 6,4 Mb:n deletio 4q31.21q31.23:ssa ja jolla todettiin NR3C2:n deletoitumisesta johtuva PHA1A.

– Potilaat, joilla on 4q:n deletio, mukaan lukien NR3C2, olisi arvioitava PHA1A:n varalta, sillä tämä voi toisinaan olla hienovarainen tai vähäoireinen.

Kirjallisuudessa on raportoitu monia tapauksia 4q-deleetio-oireyhtymästä, joka tunnetaan myös nimellä 4q-oireyhtymä, vaihteleva fenotyyppi, johon voi kuulua kasvuhäiriöitä, digitaalisia poikkeavuuksia, kehitysviivästymiä, autismin kirjon häiriöitä, sydänvikoja ja luustovikoja . Esiintyvyydeksi on arvioitu 1 100 000:sta, ja suurin osa deleetioista tapahtuu de novo . Näiden deleetioiden koko ja tarkat katkaisupisteet vaihtelevat pienistä interstitiaalisista deleetioista suurempiin terminaalisiin deleetioihin. Tässä raportoidaan vastasyntyneestä, jolla todettiin 6,4 megatavun deletio 4q31.21q31.23-alueella, mukaan lukien NR3C2 (OMIM 600983), ja joka diagnosoitiin pseudohypoaldosteronismin (PHA) yhteydessä. Kirjallisuudessa esiintyvät päällekkäiset deleetiot ovat harvinaisia; niistä kuudesta tapauksesta, joissa oli päällekkäisiä deleetioita, vain neljässä oli mukana 4q31.23; kaksi tapausta tunnistettiin karyotyypin perusteella ennen kuin mikrosiruja oli saatavilla. NR3C2 koodaa mineralokortikoidireseptoria, joka reagoi aldosteroniin säätelemällä useiden kohdegeenien transkriptiota nestetasapainon sekä natrium- ja kaliumhomeostaasin edistämiseksi . NR3C2:n heterotsygoottisten toimintakyvyttömien patogeenisten varianttien on osoitettu aiheuttavan autosomaalista dominoivaa pseudohypoaldosteronismia tyyppi 1 (PHA1A; OMIM 177735) . Interstitiaalinen 4q-deleetio-oireyhtymä on vain harvoin yhdistetty PHA1A:han, ja raportoimme tästä harvinaisesta tilanteesta ja keskustelemme kliinisistä vaikutuksista.

Kliininen raportti ja menetelmät

Potilas arvioitiin ensimmäisen kerran genetiikan toimesta sairaalahoidossa 2 kuukauden iässä epänormaalin mikrosirutuloksen vuoksi. Kaukasialainen mies syntyi 32-vuotiaalle primigravidille äidille keisarileikkauksella 28 raskausviikolla äidin pre-eklampsian vuoksi. Raskaus sai alkunsa klomifeenin ja kohdunsisäisen keinosiemennyksen avulla, koska äidillä oli aiemmin ollut munasarjojen monirakkulatauti. Synnytystä edeltävät ultraäänitutkimukset olivat normaalit lukuun ottamatta 2-suonista napanuoraa. Perhehistoriasta voidaan mainita, että isällä on ollut puheviivästymä; muuten perhehistoria oli merkityksetön. Sukulaisuussuhteita ei ollut.

Syntymähetkellä raskausajan kasvuparametrit olivat paino 1425 g (95. persentiili, Z-arvo 1,6), pituus 40,6 cm (96. persentiili, Z-arvo 1,7) ja pään ympärysmitta 28 cm (96. persentiili, Z-arvo 1,7). Vastasyntynyt siirrettiin vastasyntyneiden teho-osastolle ennenaikaisuuden vuoksi. Hänellä todettiin molemminpuolinen nivustyrä. Yksikössä ollessaan lapsella oli merkittäviä elektrolyyttipoikkeavuuksia, kuten hyponatremia, hyperkalemia, hyperkalsemia ja metabolinen asidoosi. Hänen elektrolyyttipoikkeavuutensa ja kohonnut aldosteronitaso sopivat parhaiten PHA:han. Munuaisten ja virtsarakon ultraäänitutkimus oli normaali, ja lapselle tehtiin nivustyrän korjaus. Elektrolyyttipoikkeavuudet paranivat ajan mittaan lääkehoidon (natriumkloridilisä ja fludrokortisoni) avulla, ja lapsi kotiutettiin 75. elinpäivänä.

PHA-diagnoosin perusteella tehtiin geenipaneeli, johon sisältyi sekvensointi ja deleetio/duplikaatioanalyysi SCNN1A:sta, SCNN1B:stä, SCNN1G:stä, SCNN1B:stä, SCNN1G:stä ja NR3C2:sta. Menetelmiin kuului DNA:n uuttaminen, jota seurasi seuraavan sukupolven sekvensointi Illumina MiSeq -laitteella, joka kohdistettiin ihmisen referenssigenomiin (GRCh37/hg19) Burrows-Wheeler Alignerin avulla. Annosanalyysi tehtiin normalisoimalla seuraavan sukupolven sekvensoinnin lukusyvyys. Näin havaittiin heterotsygoottinen patogeeninen NR3C2:n koko geenin deleetio (murtumispisteitä ei voitu määrittää, raportoitiin c.1-?_2967?del).

Kromosomimikromosomitutkimus suoritettiin käyttämällä kopioluku- ja yksinukleotidipolymorfismikoettimia koko genomin kattavassa matriisissa Affymetrix CytoScan HD -alustalla. Tiedot analysoitiin ja raportoitiin käyttäen helmikuun 2009 NCBI:n ihmisen genomin rakennetta 37.1 (hg19). Array-tulosten perusteella potilaalle ja hänen vanhemmilleen tehtiin alueen 4q31.22 metafaasi- ja interfaasi-FISH käyttäen CTD-2228O15-koetinta (Mayo Clinic, Laboratory Developed Test).

Lapsi palasi genetiikkaklinikalle 9,75 kuukauden iässä (6,75 kuukautta korjattuna ennenaikaisuuden vuoksi). Hän tarvitsi nenämahaletkusyöttöä noin 5 kuukauden ikään asti. Lapsella oli lievä kehitysviive; hän kurottautui esineisiin 2 kuukauden iässä ja kääntyi epäsäännöllisesti edestä taaksepäin 9 kuukauden iässä. Hän ei vielä 9 kuukauden iässä istunut ilman tukea. Hän sai varhaiskasvatuksen kautta terapiaa, kuten fysioterapiaa ja toimintaterapiaa. Fyysisessä tutkimuksessa tuolloin huomattiin harvat kulmakarvat, normaalit silmäluomet, kaksihaarainen nenäkärki ja ylöspäin kääntynyt nenä, normaalit korvat, harva karvoitus päänahassa ja molemminpuolinen viidennen sormen kliinodaktylia. Kasvuparametrit (korjattu ennenaikaisuuden vuoksi) olivat paino 6,44 kg (1. persentiili, Z-tulos -2,2), pituus 64,8 cm (8. persentiili, Z-tulos -1,4) ja pään ympärysmitta 41,7 cm (3. persentiili, Z-tulos -1,9). PHA:n hoidon osalta fludrokortisonin käyttö lopetettiin 5 kuukauden iässä, ja hän sai edelleen natriumkloridilisää.

Tulokset

Potilaalla havaittiin kromosomimikroskooppitutkimuksessa noin 6,4 Mb:n deletio 4q31.21:n ja 4q31.23:n välillä (arr 4q31.21q31.23(143413519_149801344)×1), mukaan luettuna NR3C2:n deleetio (kuva 1). Muita patologisia kopiomäärämuunnoksia ei tunnistettu. Tämä deleetio vahvistettiin myös FISH:llä, ish 4q31.22(CTD-2228O15×1). Molempien vanhempien FISH-malli oli normaali, ish 4q31.22(CTD-2228O15×2), mikä vahvisti potilaan de novo -alkuperän. Vanhempien uudelleenjärjestelyjä ei tunnistettu.

Keskustelu

Esittelemme harvinaisen tapauksen 4q:n interstitiaalisen deleetio-oireyhtymästä, johon liittyy PHA. PHA1A:n tiedetään johtuvan heterotsygoottisista mutaatioista tai häiriöistä NR3C2:ssa, ja se periytyy autosomaalisesti dominantisti . Joillakin henkilöillä PHA:ta voi esiintyä vain subkliinisesti, ja niilläkin henkilöillä, joilla PHA:ta esiintyy, tauti etenee yleensä lievästi ja hoidon tarve häviää usean vuoden iässä. PHA1A:ta sairastavilla potilailla on havaittu myös suuria deletioita, jotka sisältävät NR3C2:n yksittäisiä tai useita eksoneja .

Kirjallisuudessa henkilöillä, joilla on päällekkäisiä deletioita 4q-alueella, on raportoitu olevan puheviivästymiä, oppimisvaikeuksia, makrokefaliaa, frontaalista pullistumaa, ulkonevaa ylähuulta, molemminpuolista postaksiaalista polydaktylia ja kouristuksia . Vaikka kirjallisuudessa on kuvattu monia 4q-potilaita, vain kahdella heistä oli piirteitä, jotka voisivat sopia PHA:han . PHA:n tunkeutuvuus on todettu vaihtelevaksi, sillä joillakin henkilöillä, joilla oli NR3C2-mutaatioita, ei ollut vaikutusta tai heillä oli lievä fenotyyppi, jota ei tunnistettu . Toiminnalliset tutkimukset osoittivat, että NR3C2:n mutaatiot aiheuttavat taudin haploinsuffisienssin kautta ; siksi ei ole yllättävää, että tässä tapauksessa koko geenin deleetio johti PHA1A:n kliiniseen fenotyyppiin. Aiemmin raportoidulla potilaalla, jolla oli PHA1A, todettiin NR3C2:n eksonien 3-5 intrageninen deleetio, joka tunnistettiin mikrosirujen avulla, mikä tukee entisestään sitä, että heterotsygoottisen deleetion kautta tapahtuva toimintahäviö johtaa PHA1A:han .

Potilaallamme on useita yhteisiä piirteitä, joita on aiemmin kuvattu potilailla, joilla on päällekkäisiä 4q:n deletioita, mukaan lukien kehitysviivästymä, digitaaliset poikkeavuudet ja nenän muodon erot. Vaikka PHA1A:ta ei ole raportoitu suurimmalla osalla potilaista, on varmasti mahdollista, että subkliinisiä tapauksia on jäänyt huomaamatta. Kahdessa tapauksessa, joissa karyotyypin perusteella tunnistettu deleetio sisältää 4q31.23:n, ei ole mainintaa elektrolyyttipoikkeavuuksista; mikrosirutietoja ei kuitenkaan ole saatavilla deleetioiden murtumispisteiden vahvistamiseksi ja NR3C2:n sisällyttämiseksi (tai poissulkemiseksi). Yhdessä vuonna 1990 julkaistussa tapauksessa, jossa diagnosoitiin Opitz C:n trigonokefaliaoireyhtymä ja PHA, todettiin myöhemmin, että siinä oli 4q28.3q31.23:n mikrodeleetio, joka johti NR3C2:n proksimaaliseen deleetioon. On myös tapausselostus potilaasta, jolla oli 4q28.3q31.23-deleetio, mukaan lukien NR3C2, ja jolla todettiin hyponatremia; tämä lapsi menehtyi muiden liitännäissairauksien vuoksi. Kirjoittajat ehdottivat, että hyponatremia saattoi johtua NR3C2:n deleetiosta, mutta eivät erityisesti yhdistäneet tätä PHA1A:han. On hyvin mahdollista, että hyponatremia tässä tapauksessa liittyi tunnistamattomaan PHA:han. Näin ollen natriumtason tarkkaa seurantaa henkilöillä, joilla on 4q-deleetio, NR3C2 mukaan lukien, suositellaan vahvasti.

Tapauksessamme esiintynyt deleetio sisältää 37 geeniä, joista useimpiin ei tällä hetkellä liity tunnistettua kliinistä fenotyyppiä. Geenejä, joiden tiedetään olevan yhteydessä autosomaaliseen resessiiviseen tilaan tällä alueella, ovat GAB1 (OMIM 604439; autosomaalinen resessiivinen kuurous-26), SLC10A7 (OMIM 611459; lyhytkasvuisuus, amelogenesis imperfecta ja luuston dysplasia, johon liittyy skolioosi) ja MMAA (OMIM 607481; B12-vitamiiniin reagoiva metyylimalonihappoasiduria). Lapsella oli normaali kuuloseula, normaali metabolinen vastasyntyneiden seula, eikä hänellä ollut merkkejä luuston dysplasiasta, joten on epätodennäköistä, että hänellä olisi mutaatio jossakin näistä geeneistä toisella alleelilla. NR3C2:n lisäksi ainoa geeni, jonka tiedetään liittyvän autosomaaliseen dominoivaan tilaan tällä alueella, on EDNRA (OMIM 131243). EDNRA:n spesifiset patogeeniset gain-of-function variantit liittyvät autosomaalisesti dominoivaan mandibulofacialiseen dysostoosiin, johon liittyy hiustenlähtö, mikä ei sovi tämän potilaan fenotyyppiin eikä mutaatiomekanismiin .

Tapauksessamme 4q-oireyhtymä diagnosoitiin hänen oireisen PHA:nsa vuoksi, mutta 4q-mikrodeleetio-oireyhtymä saatetaan tunnistaa muidenkin kliinisten piirteiden perusteella potilailla, joilla ei ole avoimia PHA:n oireita. Kaikki potilaat, joilla on 4q-deleetio, mukaan lukien NR3C2, vaativat näin ollen endokrinologista arviointia, kun otetaan huomioon PHA:n vaihtelevat oireet. Lisäksi minkä tahansa geenipaneelin, jossa havaitaan NR3C2:n suuri deleetio, pitäisi saada aikaan mikrosirututkimus laajempien vierekkäisten deleetioiden arvioimiseksi. On toki mahdollista, että PHA1A:n lieviä tapauksia on jäänyt huomaamatta muilla 4q-deleetioituneilla potilailla. Tarvitaan tarkempaa tutkimusta, jotta voidaan määrittää kliinisesti merkityksellisen PHA:n esiintymistiheys potilailla, joilla on todettu NR3C2:n deleetioita.

Kiitokset

Tekijät haluavat kiittää potilaan perhettä siitä, että saimme jakaa tämän tapauksen.

Eettinen lausunto

Potilaan vanhemmat ovat antaneet kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen tämän tapauksen julkaisemiseen.

Julkistamislausunto

Tekijöillä ei ole eturistiriitoja, joista he voisivat ilmoittaa.

Tekijöiden kontribuutiot

Kaikki kirjoittajat osallistuivat työn konseptointiin ja suunnitteluun. A.B.P. kirjoitti alkuperäisen luonnoksen, johon K.I. ja A.R. tekivät kriittisiä tarkistuksia. H.M.K. toimitti kuvion ja muita kriittisiä tarkistuksia. Kirjoittajat vastaavat tästä työstä ja ovat hyväksyneet sen julkaistavaksi.

Tekijän yhteystiedot

Artikkelin / julkaisun tiedot