Extrapolazione all’uomo
Il cancro alla vescica è prevalentemente una malattia dei maschi bianchi associata ad una serie di fattori di rischio, in particolare il fumo moderato o pesante e l’esposizione professionale alle ammine aromatiche come la 2-naftilammina, 4-aminobifenile, benzidina, 4,4-metilene bis(2-cloroanilina) e O-toluidina.471,472 C’è anche un legame con la litiasi del tratto urinario e le infezioni croniche in particolare nelle regioni del mondo dove le infestazioni di Schistosoma haematobium sono comuni.
Altri fattori includono le radiazioni ionizzanti e l’abuso di analgesici contenenti fenacetina. Anche se la somministrazione di agenti alchilanti per il trattamento di malattie maligne aumenta il rischio di sviluppo di ulteriori tumori, solo l’uso di ciclofosfamide è stato collegato ad un aumento della frequenza di neoplasia della vescica negli esseri umani. Questo è legato alla dose cumulativa.473,474
La ciclofosfamide si è dimostrata capace di indurre la neoplasia della vescica negli animali da laboratorio. Un aumento correlato alla dose dei carcinomi delle cellule di transizione è stato dimostrato nei ratti Sprague-Dawley trattati con ciclofosfamide.457 In questo studio, i maschi hanno dimostrato di essere più sensibili allo sviluppo di neoplasie della vescica rispetto alle femmine. Le dosi impiegate erano piuttosto basse e paragonabili a quelle utilizzate nel trattamento del cancro umano e forse per questo motivo i periodi di induzione erano piuttosto lunghi per un agente genotossico, da circa 18 mesi a 2 anni.
Se la ciclofosfamide è un esempio di neoplasia della vescica indotta da farmaci genotossici che si verifica sia in pazienti oncologici che in animali da laboratorio, è stato dimostrato che un’ampia gamma di agenti non genotossici e una serie di fattori fisici producono o predispongono a tumori delle cellule di transizione nei roditori, ma non nella vescica umana. Almeno 70 sostanze chimiche hanno dimostrato di esercitare un’attività di promozione in modelli di carcinogenesi della vescica nei roditori.475 Questi agenti includono una serie di sali di sodio e potassio, saccarina di sodio e altre sostanze chimiche che sono in grado di produrre calcoli vescicali se somministrati per lunghi periodi. Inoltre è stato dimostrato che molte di queste sostanze chimiche inducono la neoplasia uroteliale nella vescica dei roditori in studi a lungo termine senza un precedente inizio.429,476 Nessuno di questi ultimi agenti non genotossici è stato identificato come cancerogeno per la vescica umana. Il meccanismo o i meccanismi precisi coinvolti non sono stati completamente chiariti, sebbene sia stato postulato che questi agenti aumentino la proliferazione delle cellule uroteliali attraverso fattori fisici come un pH urinario elevato o cambiamenti nella concentrazione di ioni di sodio, microcristalluria o altri precipitati solidi, nonché distensione della vescica.416,476
Le neoplasie a cellule di transizione nei roditori sono chiaramente associate alla presenza di calcoli vescicali o altri materiali estranei nel lume vescicale. Una stretta associazione tra la presenza di calcoli e l’iperplasia prolungata con lo sviluppo della neoplasia vescicale è stata stabilita in un certo numero di modelli di roditori. Per esempio, ceppi di ratti, in particolare i ratti BN/Bi Rij e DA/Han con un’alta incidenza spontanea di neoplasie vescicali le sviluppano solo dopo periodi prolungati in associazione con un’alta prevalenza di calcoli vescicali.462 Più di 40 anni fa Weil e colleghi dimostrarono che le neoplasie uroteliali indotte nei ratti trattati con glicole dietilenico erano strettamente associate ai calcoli vescicali e che se i calcoli venivano rimossi, lavati e reimpiantati nella vescica di giovani ratti, ne risultavano anche tumori di transizione.477 Altri ricercatori hanno anche dimostrato effetti analoghi nei topi con vesciche impiantate con corpi estranei di vario tipo, tra cui colesterolo e cera di paraffina.449,451 Sebbene i ratti trattati con 4-etilsolfonaftalene-1-solfonamide abbiano sviluppato un’alta incidenza di tumori alla vescica, ciò era legato a un’urina alcalina, cristalluria e formazione di calcoli. I cristalli, i calcoli e la risposta tumorale sono scomparsi quando l’acidificazione dell’urina è stata prodotta usando il cloruro di ammonio.478
Un altro esempio è l’agente dolcificante saccarina. La saccarina sodica produce un’iperplasia della mucosa della vescica nei ratti in modo correlato alla dose e, dopo una somministrazione a lungo termine, si sviluppano neoplasie uroteliali.445,479 Il suo ruolo nella produzione di carcinomi della vescica del ratto rimane poco chiaro. Tuttavia, la saccarina è scarsamente metabolizzata e ci sono poche o nessuna prova di un’interazione genetica. Nonostante i risultati sperimentali, gli studi epidemiologici non sono riusciti a dimostrare un rischio significativo dal consumo di dolcificante artificiale negli esseri umani.480
Alcuni agenti terapeutici di uso corrente come il peptide sintetico antagonista dei leucotrieni zafirlukast usato nel trattamento dell’asma e il salicilato antinfiammatorio, olsalazina, hanno anche prodotto neoplasia uroteliale in studi di carcinogenicità su ratti ad alte dosi.481,482 Ratti maschi trattati con olsalazina a 40 volte la dose umana per 2 anni hanno sviluppato un piccolo numero di carcinomi a cellule transizionali. Questo farmaco ha prodotto una patologia significativa del tratto di efflusso urinario nei ratti: nefrite interstiziale renale, calcinosi tubulare, mineralizzazione e iperplasia delle cellule di transizione. Lo Zafirlukast ha prodotto solo papillomi delle cellule di transizione della vescica nei maschi e nelle femmine dopo 2 anni di trattamento a dosi che rappresentavano esposizioni di quasi 170-200 volte quelle della massima dose umana raccomandata. Tali risultati con agenti non genotossici hanno una dubbia rilevanza per i pazienti.
Di più incerta rilevanza per gli esseri umani è stato lo sviluppo di neoplasie della vescica urinaria tra altri tipi di tumore in studi di carcinogenicità sui ratti con nuovi agonisti del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR) destinati alla regolazione dei lipidi.483 Questo effetto è legato a quegli agonisti che hanno come bersaglio il recettore PPARγ che è presente nel tessuto adiposo, nelle cellule endoteliali e in alcune cellule epiteliali, una delle quali è la cellula uroteliale.484 Il meccanismo preciso non è chiaro anche se questi farmaci hanno dimostrato di modificare un certo numero di fattori di trascrizione nelle cellule uroteliali di ratto e meccanismi coinvolti nella regolazione dell’equilibrio tra proliferazione e differenziazione.441,485,486 Poiché questi farmaci sono privi di attività genotossica, è probabile un meccanismo indiretto. Cohen ha sostenuto che, visto che l’effetto è maggiore nei ratti maschi che nelle femmine, non riscontrato nei topi e che questi agonisti non inducono la proliferazione uroteliale, è più probabile che sia mediato indirettamente attraverso alterazioni farmacologicamente indotte nella composizione delle urine dei ratti.487
Nei cani, neoplasie uroteliali e iperplasia uroteliale focale sono state descritte anche nell’area del collo o del trigono della vescica in seguito al trattamento con contraccettivi orali.488 Il meccanismo di questo effetto è sconosciuto, ma gli agenti contraccettivi orali non producono questi effetti nei roditori o nelle scimmie, né sono riportati nell’uomo. È stato postulato che il diverso sviluppo embrionale dell’area del trigono e del collo della vescica può renderla più sensibile alle influenze endocrine.
Per i farmaci che producono tumori della vescica negli studi preclinici, è necessaria una valutazione approfondita per chiarire i fattori coinvolti nello sviluppo di iperplasia e neoplasia uroteliale. Ciò include la valutazione del potenziale di genotossicità del farmaco e di qualsiasi metabolita rilevante, un esame approfondito dei cambiamenti morfologici indotti nel tratto di efflusso urinario e nell’urotelio in studi a breve termine condotti utilizzando le stesse condizioni di laboratorio e lo stesso regime di dosaggio degli studi di carcinogenicità a lungo termine. Particolarmente importante è la ricerca di prove di infiammazione e danno uroteliale, iperplasia e presenza di cristalli o altri prodotti solidi. Inoltre può essere importante valutare il potenziale di irritazione del farmaco o del metabolita escreto, i cambiamenti nel pH urinario, l’osmolarità e la concentrazione di ioni. Cohen ha giustamente sottolineato la necessità di fissare la vescica mediante gonfiaggio e l’attenta procedura di taglio e blocco per facilitare la valutazione dell’iperplasia, della proliferazione cellulare e di altre tecniche immunocitochimiche appropriate.432
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