Fomepizolo
Fomepizolo (4-metilpirazolo, 4 MP), con un picco di 6,4 g/L 4 ore dopo), il gap anionico è diminuito dopo la somministrazione di una dose di carico di 6,4 mg/kg di fomepizolo.46 Tuttavia, l’effetto benefico è stato segnalato come transitorio e dipendente dalla dose, richiedendo ulteriori dosi di mantenimento di 11,3, 4,8 e 2,4 mg/kg, e il paziente alla fine ha recuperato senza sequele. Questo fallimento del trattamento precoce era probabilmente dovuto a una dose iniziale inadeguata piuttosto che il fallimento di up-regolare la dose per il metabolismo indotto fomepizolo. Sulla base di questa esperienza clinica, un diverso regime di dosaggio è raccomandato in Europa (Tabella 32B-5).
Durante l’emodialisi concomitante, il fomepizolo viene estratto con un coefficiente di estrazione medio del 49,6 ± 42.5%, una clearance emodialitica media di 99 ± 33 mL/min e un’estrazione extracorporea oraria media dell’83 ± 31%.47,48 Sebbene non sia stato convalidato sistematicamente, sono stati proposti due schemi diversi per compensare la perdita di fomepizolo nel dialisato. Il produttore statunitense raccomanda una riduzione dell’intervallo di dosaggio da 12 a 4 ore, mentre i ricercatori europei hanno proposto un’infusione IV continua da 1 a 1,5 mg/kg/ora per tutta la durata della sessione di emodialisi dopo la dose di carico iniziale.47,48 Poiché la durata dell’emodialisi dipende dalla concentrazione plasmatica iniziale di glicole etilenico da abbassare al di sotto del range tossico, il protocollo di infusione continua sembra più adatto, piuttosto che un accorciamento dell’intervallo di dosaggio. Inoltre, questo regime sembra più semplice e sufficiente a mantenere il fomepizolo a o sopra le concentrazioni minimamente efficaci (maggiori di 10 μmol/L). Tuttavia, il dosaggio di fomepizolo durante l’emodiafiltrazione venovenosa continua o l’emodialisi arterovenosa continua e la farmacocinetica in pazienti con malattia epatica o insufficienza epatica non sono noti.
In pazienti con funzione renale normale nel corso dell’avvelenamento, la clearance renale del glicole etilenico è costantemente riportata a circa 20 mL/min (vedi Tabella 32B-2).23 In relazione al blocco dell’ADH, la somministrazione di fomepizolo determina un’eliminazione di primo ordine del glicole etilenico con un’emivita prolungata a 20 ore.10,49 Quindi, il regime antidotico (dose e durata) blocca il metabolismo dell’alcol tossico, con conseguente ritenzione nell’organismo per un tempo più lungo.
Le controindicazioni abituali della somministrazione di fomepizolo sono l’allergia precedentemente nota ai derivati del pirazolo (come il fenilbutazone) e la gravidanza, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza in questi casi. Gli studi randomizzati, controllati con placebo e in doppio cieco su volontari umani48 e i vari studi clinici su pazienti avvelenati10 hanno indicato che il fomepizolo è ben tollerato alle dosi utilizzate a scopo terapeutico, sebbene siano stati riportati mal di testa (12%), nausea (11%), vertigini (7%) e irritazione al sito di iniezione. Altre reazioni avverse hanno incluso rash, linfangite, vomito, diarrea, dolore addominale, tachicardia, ipotensione, vertigini, farfugliamento, ebbrezza, febbre, lieve eosinofilia transitoria e lievi aumenti delle transaminasi epatiche. Nessuno ha richiesto l’interruzione della terapia. Interazioni con farmaci sono possibili con quelli che modificano l’attività del citocromo P-450, come fenitoina, carbamazepina, cimetidina o ketoconazolo. Interazione metabolica reciproca esiste anche tra etanolo e fomepizolo. Nei ratti, la somministrazione concomitante di etanolo con una dose di 1 mmol/kg di fomepizolo ha aumentato notevolmente la durata dell’eliminazione del fomepizolo.51 La somministrazione acuta concomitante di etanolo ha diminuito di circa il 50% la concentrazione di 4-idrossimetilpirazolo. Analogamente, nei ratti alimentati cronicamente con diete contenenti fomepizolo e/o etanolo, i livelli plasmatici di fomepizolo erano più alti con la somministrazione concomitante di etanolo, suggerendo che l’etanolo ritardi il metabolismo del fomepizolo. In volontari umani, utilizzando disegni crossover in doppio cieco, dosi terapeutiche di fomepizolo (da 10 a 20 mg/kg) hanno causato una riduzione del 40% del tasso di eliminazione dell’etanolo (da 0,5 a 0,7 g/kg). È stato dimostrato che l’etanolo inibisce il metabolismo del fomepizolo, aumentando di conseguenza le sue concentrazioni ematiche.43 Pertanto, la precedente assunzione o somministrazione di etanolo prima della terapia con fomepizolo non diminuisce l’efficacia della terapia antidotica. Tuttavia, la rilevanza clinica dell’effetto del fomepizolo sull’eliminazione dell’etanolo rimane da determinare. Sebbene non sia stato formalmente studiato nei bambini, sono stati riportati diversi casi pediatrici in cui il farmaco sembra essere efficace e senza gravi effetti collaterali,52-54 a parte il nistagmo.55
Tuttavia, a differenza dell’etanolo, le concentrazioni terapeutiche vengono raggiunte in modo affidabile con i regimi di dosaggio proposti, e non si è verificata alcuna grave tossicità del sistema nervoso centrale o epatica significativa o ipoglicemia nei pazienti trattati con fomepizolo. Per ridurre gli effetti collaterali della terapia con etanolo, sono necessari un monitoraggio appropriato e l’assunzione di glucosio per via endovenosa in un ambiente controllato come un’unità di terapia intensiva (ICU). Il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche del fomepizolo non sembra essere necessario nei pazienti con funzione epatica normale. Pertanto, considerando la sua dimostrata efficacia clinica e sicurezza, il fomepizolo dovrebbe essere raccomandato come trattamento antidotico di prima linea nei pazienti avvelenati. In caso di esposizione ad un alcool tossico o di diagnosi di acidosi metabolica con gap anionico elevato non spiegato da un concomitante aumento della concentrazione di lattato nel siero, una dose di carico di fomepizolo dovrebbe essere somministrata in attesa della misurazione delle concentrazioni di alcool tossico, che permetterà una diagnosi definitiva. Le indicazioni per iniziare il trattamento empirico per l’avvelenamento da glicole etilenico sono riassunte nel Box 32B-1.
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