La 5-metossi-α-metiltriptamina (5-MeO-AMT) è un derivato della triptamina che è usato a livello ricreativo per i suoi effetti allucinogeni e di elevazione dell’umore. Gli studi suggeriscono che gli effetti psicofarmacologici delle triptamine coinvolgono l’attivazione del recettore della serotonina 2a (5-HTR2a) nel cervello. La risposta head-twitch (HTR) è ampiamente utilizzata come correlato comportamentale per valutare l’attività agonista 5-HTR2a di un farmaco. Così, abbiamo studiato se 5-MeO-AMT induce HTR nei topi ed esplorato il suo meccanismo d’azione. 5-MeO-AMT (0.3, 1, 3, 10 mg/kg) è stato somministrato una volta al giorno per 7 giorni, e l’HTR è stato misurato dopo 1 giorno (acuto) e 7 giorni (ripetuto) di somministrazione. Un’altra coorte di topi è stata trattata con l’antagonista 5-HTR2a ketanserin (KS) prima della somministrazione di 5-MeO-AMT. Abbiamo misurato i livelli di mRNA 5-HTR2a e 5-HTR2c nella corteccia prefrontale dei topi trattati acutamente o ripetutamente con 5-MeO-AMT. Abbiamo eseguito western blotting per determinare gli effetti del farmaco sull’espressione della proteina G (Gq/11), della proteina chinasi C gamma (PKC-γ), e delle chinasi regolate dal segnale extracellulare 1/2 (ERK1/2), oltre alla fosforilazione di PKC-γ e ERK1/2. Inoltre, abbiamo valutato i potenziali effetti gratificanti e rinforzanti della 5-MeO-AMT utilizzando la sensibilizzazione locomotoria, la preferenza di luogo condizionata (CPP), e paradigmi di autosomministrazione (SA). La somministrazione acuta di 5-MeO-AMT ha suscitato l’HTR, mentre la somministrazione ripetuta ha portato alla tolleranza. KS ha bloccato l’HTR indotto dalla 5-MeO-AMT. La 5-MeO-AMT ha aumentato i livelli di mRNA 5-HTR2a e ha indotto la fosforilazione PKC-γ nella corteccia prefrontale. 5-MeO-AMT non ha indotto la sensibilizzazione locomotoria, CPP, o SA. Questo studio dimostra che 5-MeO-AMT induce HTR attraverso l’attivazione 5-HTR2a nella corteccia prefrontale, e può avere un basso potenziale di abuso.