Abacavir/Lamivudina 600 mg/300 mg compresse rivestite con film

Gruppo farmacoterapeutico: Antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni. Codice ATC: J05AR02.

Meccanismo d’azione: Abacavir e lamivudina sono NRTI e sono potenti inibitori selettivi della replicazione di HIV-1 e HIV-2 (LAV2 e EHO). Sia l’abacavir che la lamivudina sono metabolizzati sequenzialmente dalle chinasi intracellulari ai rispettivi 5′-trifosfati (TP) che sono le società attive. La lamivudina-TP e il carbovir-TP (la forma attiva trifosfato dell’abacavir) sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell’HIV (RT). Tuttavia, la loro principale attività antivirale è attraverso l’incorporazione della forma monofosfato nella catena del DNA virale, con conseguente terminazione della catena. I trifosfati di abacavir e lamivudina mostrano un’affinità significativamente minore per le polimerasi del DNA delle cellule ospiti.

Nessun effetto antagonista in vitro è stato visto con la lamivudina e altri antiretrovirali (agenti testati: didanosina, nevirapina e zidovudina). L’attività antivirale di abacavir nella cultura cellulare non è stata antagonizzata quando combinata con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) didanosina, emtricitabina, stavudina, tenofovir o zidovudina, l’inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) nevirapina, o l’inibitore della proteasi (PI) amprenavir.

Attività antivirale in vitro

Sia l’abacavir che la lamivudina hanno dimostrato di inibire la replicazione dei ceppi di laboratorio e degli isolati clinici dell’HIV in un certo numero di tipi di cellule, comprese linee di cellule T trasformate, linee derivate da monociti/macrofagi e culture primarie di linfociti di sangue periferico (PBL) e monociti/macrofagi attivati. La concentrazione di farmaco necessaria per influenzare la replicazione virale del 50% (EC50) o la concentrazione inibitoria del 50% (IC50) variava a seconda del tipo di virus e di cellula ospite.

L’EC50 medio per abacavir contro i ceppi di laboratorio di HIV-1IIIB e HIV-1HXB2 variava da 1,4 a 5,8 μM. I valori mediani o medi di EC50 per la lamivudina contro i ceppi di laboratorio di HIV-1 variavano da 0,007 a 2,3 μM. L’EC50 medio contro i ceppi di laboratorio dell’HIV-2 (LAV2 e EHO) variava da 1,57 a 7,5 μM per l’abacavir e da 0,16 a 0,51 μM per la lamivudina.

I valori EC50 di abacavir contro i sottotipi HIV-1 gruppo M (A-G) variavano da 0,002 a 1,179 μM, contro il gruppo O da 0,022 a 1,21 μM, e contro gli isolati HIV-2, da 0,024 a 0,49 μM. Per la lamivudina, i valori EC50 contro i sottotipi HIV-1 (A-G) variavano da 0,001 a 0,170 μM, contro il gruppo O da 0,030 a 0,160 μM e contro gli isolati HIV-2 da 0,002 a 0,120 μM nelle cellule mononucleari del sangue periferico.

Campioni di base di HIV-1 da soggetti nativi alla terapia senza sostituzioni di aminoacidi associate alla resistenza sono stati valutati utilizzando il test Virco Antivirogram™ a più cicli (n=92 da COL40263) o il test Monogram Biosciences PhenoSense™ a ciclo singolo (n=138 da ESS30009). Questi hanno portato a valori EC50 mediani di 0,912 μM (range: da 0,493 a 5,017 μM) e 1,26 µM (range da 0,72 a 1,91 μM) rispettivamente per abacavir, e a valori EC50 mediani di 0,429 μM (range: da 0,200 a 2,007 μM) e 2,38 μM (da 1,37 a 3,68 μM) rispettivamente per lamivudina.

Le analisi di suscettibilità fenotipica di isolati clinici da pazienti naïve agli antiretrovirali con sottotipi di HIV-1 di gruppo M non-B in tre studi hanno riportato ciascuno che tutti i virus erano completamente suscettibili sia ad abacavir che a lamivudina; uno studio di 104 isolati che includeva i sottotipi A e A1 (n=26), C (n=1), D (n=66), e le forme ricombinanti circolanti (CRF) AD (n=9), CD (n=1), e un complesso inter-sottotipo ricombinante_cpx (n=1) un secondo studio di 18 isolati tra cui il sottotipo G (n=14) e CRF_AG (n=4) dalla Nigeria, e un terzo studio di sei isolati (n=4 CRF_AG, n=1 A e n=1 indeterminato) da Abidjan (Costa d’Avorio).

HIV-1 isolati (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; e Sottotipo C o CRF_AC, n=13) da 37 pazienti non trattati in Africa e Asia erano suscettibili ad abacavir (variazioni di piega IC50 <2.5), e alla lamivudina (cambiamenti di fold IC50<3.0), ad eccezione di due isolati CRF02_AG con fold-changes di 2.9 e 3.4 per abacavir. Gli isolati del gruppo O di pazienti naïve agli antivirali testati per l’attività della lamivudina erano altamente sensibili.

La combinazione di abacavir e lamivudina ha dimostrato un’attività antivirale in coltura cellulare contro isolati non di sottotipo B e isolati HIV-2 con un’attività antivirale equivalente a quella degli isolati di sottotipo B.

Resistenza

Resistenza in vivo

Isolati di HIV-1 resistenti ad Abacavir sono stati selezionati in vitro nel ceppo HIV-1 wild-type (HXB2) e sono associati a specifici cambiamenti genotipici nella regione del codone RT (codoni M184V, K65R, L74V e Y115). La selezione per la mutazione M184V è avvenuta per prima e ha portato a un aumento di due volte dell’IC50. Il continuo passaggio in concentrazioni crescenti di farmaco ha portato alla selezione per i doppi mutanti RT 65R/184V e 74V/184V o il triplo mutante RT 74V/115Y/184V. Due mutazioni conferivano un cambiamento da 7 a 8 volte nella suscettibilità all’abacavir e le combinazioni di tre mutazioni erano necessarie per conferire più di un cambiamento di 8 volte nella suscettibilità. Il passaggio con un isolato clinico resistente alla zidovudina RTMC ha anche selezionato la mutazione 184V.

La resistenza dell’HIV-1 alla lamivudina comporta lo sviluppo di un cambiamento aminoacidico M184I o, più comunemente, M184V vicino al sito attivo della RT virale. Il passaggio di HIV-1 (HXB2) in presenza di concentrazioni crescenti di 3TC produce virus resistenti alla lamivudina di alto livello (da >100 a >500 volte) e la mutazione RT M184I o V viene rapidamente selezionata. L’IC50 per HXB2 wild-type è da 0,24 a 0,6 μM, mentre l’IC50 per M184V contenente HXB2 è da >100 a 500 μM.

Terapia antivirale secondo la resistenza genotipica/fenotipica

Resistenza in vivo (pazienti naïve alla terapia)

Le varianti M184V o M184I sorgono in pazienti con infezione da HIV-1 trattati con terapia antiretrovirale contenente lamivudina.

Isolati della maggior parte dei pazienti che hanno subito un fallimento virologico con un regime contenente abacavir negli studi clinici pivotali hanno mostrato o nessun cambiamento legato all’NRTI dal basale (45%) o solo la selezione M184V o M184I (45%). La frequenza complessiva di selezione per M184V o M184I era alta (54%), e meno comune era la selezione di L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%) (vedi tabella sotto). L’inclusione della zidovudina nel regime è stata trovata per ridurre la frequenza di selezione di L74V e K65R in presenza di abacavir (con zidovudina: 0/40, senza zidovudina: 15/192, 8%).

1. Combivir è una combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina

2. Include tre fallimenti non virologici e quattro fallimenti virologici non confermati.

3. Numero di soggetti con ≥1 mutazione dell’analogo della timidina (TAMs).

TAMs potrebbe essere selezionato quando gli analoghi della timidina sono associati ad abacavir. In una meta-analisi di sei studi clinici, le TAM non sono state selezionate da regimi contenenti abacavir senza zidovudina (0/127), ma sono state selezionate da regimi contenenti abacavir e l’analogo della timidina zidovudina (22/86, 26%).

Resistenza in vivo (pazienti con esperienza terapeutica)

Le varianti M184V o M184I sorgono in pazienti con infezione da HIV-1 trattati con terapia antiretrovirale contenente lamivudina e conferiscono una resistenza di alto livello alla lamivudina. I dati in vitro tendono a suggerire che la continuazione della lamivudina nel regime antiretrovirale nonostante lo sviluppo di M184V potrebbe fornire un’attività antiretrovirale residua (probabilmente attraverso una ridotta fitness virale). La rilevanza clinica di questi risultati non è stabilita. Infatti, i dati clinici disponibili sono molto limitati e precludono qualsiasi conclusione affidabile sul campo. In ogni caso, l’inizio di NRTI suscettibili dovrebbe sempre essere preferito al mantenimento della terapia con lamivudina. Pertanto, il mantenimento della terapia con lamivudina nonostante l’emergere della mutazione M184V dovrebbe essere considerato solo nei casi in cui non sono disponibili altri NRTI attivi.

È stata dimostrata una riduzione clinicamente significativa della suscettibilità all’abacavir in isolati clinici di pazienti con replicazione virale incontrollata, che sono stati pretrattati con e sono resistenti ad altri inibitori nucleosidici. In una meta-analisi di cinque studi clinici in cui ABC è stato aggiunto per intensificare la terapia, su 166 soggetti, 123 (74%) avevano M184V/I, 50 (30%) avevano T215Y/F, 45 (27%) avevano M41L, 30 (18%) avevano K70R e 25 (15%) avevano D67N. K65R era assente e L74V e Y115F erano poco comuni (≤3%). La modellazione della regressione logistica del valore predittivo del genotipo (aggiustato per l’HIV-1RNA plasmatico al basale, la conta delle cellule CD4+, il numero e la durata delle terapie antiretrovirali precedenti) ha mostrato che la presenza di 3 o più mutazioni associate alla resistenza NRTI era associata a una risposta ridotta alla settimana 4 (p=0,015) o a 4 o più mutazioni alla settimana 24 mediana (p≤0,012). Inoltre, il complesso di inserzione 69 o la mutazione Q151M, di solito trovata in combinazione con A62V, V75I, F77L e F116Y, causano un alto livello di resistenza ad abacavir.

Resistenza fenotipica e resistenza incrociata

La resistenza fenotipica ad abacavir richiede M184V con almeno un’altra mutazione selezionata da abacavir o M184V con più TAM. La resistenza fenotipica incrociata ad altri NRTI con la sola mutazione M184V o M184I è limitata. Zidovudina, didanosina, stavudina e tenofovir mantengono le loro attività antiretrovirali contro tali varianti di HIV-1. La presenza di M184V con K65R dà luogo a una resistenza incrociata tra abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina, e M184V con L74V dà luogo a una resistenza incrociata tra abacavir, didanosina e lamivudina. La presenza di M184V con Y115F dà luogo a una resistenza incrociata tra abacavir e lamivudina. Gli algoritmi di interpretazione della resistenza genotipica ai farmaci e i test di suscettibilità disponibili in commercio hanno stabilito dei cut off clinici per l’attività ridotta di abacavir e lamivudina come entità farmacologiche separate che predicono la suscettibilità, la suscettibilità parziale o la resistenza in base alla misurazione diretta della suscettibilità o al calcolo del fenotipo di resistenza dell’HIV-1 dal genotipo virale. L’uso appropriato di abacavir e lamivudina può essere guidato utilizzando questi algoritmi di resistenza attualmente raccomandati.

È improbabile una resistenza incrociata tra abacavir o lamivudina e antiretrovirali di altre classi, ad esempio PI o NNRTI.

Esperienza clinica

L’esperienza clinica con la combinazione di abacavir e lamivudina come regime giornaliero si basa principalmente su quattro studi in soggetti naïve al trattamento, CNA30021, EPZ104057 (studio HEAT), ACTG5202 e CNA109586 (studio ASSERT) e due studi in soggetti con esperienza di trattamento, CAL30001 e ESS30008.

Pazienti naïve alla terapia

La combinazione di abacavir e lamivudina come regime giornaliero è supportata da uno studio multicentrico, in doppio cieco e controllato di 48 settimane (CNA30021) su 770 adulti infetti da HIV e naïve alla terapia. Si trattava principalmente di pazienti con infezione da HIV asintomatica (stadio A del CDC). Sono stati randomizzati a ricevere abacavir (ABC) 600 mg una volta al giorno o 300 mg due volte al giorno, in combinazione con lamivudina 300 mg una volta al giorno ed efavirenz 600 mg una volta al giorno. I risultati sono riassunti per sottogruppo nella tabella sottostante:

Efficacia alla settimana 48 in CNA30021 per categorie di HIV-1 RNA e CD4 al basale (soggetti naïve alla ART ITTe TLOVR).

Successo clinico simile (stima puntuale della differenza di trattamento: -1.7, 95% CI -8.4, 4.9) è stato osservato per entrambi i regimi. Da questi risultati, si può concludere con una confidenza del 95% che la differenza reale non è superiore all’8,4% a favore del regime due volte al giorno. Questa differenza potenziale è sufficientemente piccola per trarre una conclusione generale di non inferiorità di abacavir una volta al giorno rispetto ad abacavir due volte al giorno.

C’è stata una bassa e simile incidenza complessiva di fallimento virologico (carica virale > 50 copie/ml) in entrambi i gruppi di trattamento una e due volte al giorno (rispettivamente 10% e 8%). Nella piccola dimensione del campione per l’analisi genotipica, c’è stata una tendenza verso un tasso più elevato di mutazioni NRTI-associate nei regimi di abacavir una volta al giorno rispetto a quelli due volte al giorno. Non è stato possibile trarre conclusioni definitive a causa dei dati limitati derivati da questo studio.

Ci sono dati contrastanti in alcuni studi comparativi con abacavir/lamivudina, cioè HEAT, ACTG5202 e ASSERT:

EPZ104057 (studio HEAT) era uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, con placebo, di 96 settimane, con l’obiettivo primario di valutare l’efficacia relativa di abacavir/lamivudina (ABC/3TC, 600mg/300mg) e tenofovir /emtricitabina (TDF/FTC, 300mg/200mg), ciascuno somministrato una volta al giorno in combinazione con lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800mg/200mg) in adulti infetti da HIV e non in terapia. L’analisi primaria di efficacia è stata eseguita alla settimana 48 con continuazione dello studio fino alla settimana 96 e ha dimostrato la non inferiorità. I risultati sono riassunti di seguito:

Risposta virologica basata su HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/ml

ITT-Popolazione esposta M=F switch incluso

Una risposta virologica simile è stata osservata per entrambi i regimi (stima puntuale della differenza di trattamento alla settimana 48: 0.39%, 95% CI: -6,63, 7,40).

Lo studioACTG 5202 era uno studio multicentrico, comparativo, randomizzato di abacavir/lamivudina in doppio cieco o emtricitabina/tenofovir in combinazione con efavirenz in aperto o atazanavir/ritonavir in pazienti infetti da HIV-1 naïve al trattamento. I pazienti sono stati stratificati allo screening in base ai livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 e ≥ 100.000 copie/mL.

Un’analisi ad interim di ACTG 5202 ha rivelato che abacavir/lamivudina era associata ad un rischio statisticamente più alto di fallimento virologico rispetto a emtricitabina/tenofovir (definito come carica virale >1000 copie/mL a o dopo 16 settimane e prima di 24 settimane o livello di HIV-RNA >200 copie/mL a o dopo 24 settimane) in soggetti con una carica virale di screening ≥100.000 copie/mL (hazard ratio stimato: 2.33, 95% CI: 1,46, 3,72, p=0,0003). Il Data Safety Monitoring Board (DSMB) ha raccomandato di prendere in considerazione un cambiamento nella gestione terapeutica di tutti i soggetti nello strato ad alta carica virale a causa delle differenze di efficacia osservate. I soggetti nello strato a bassa carica virale sono rimasti in cieco e nello studio.

L’analisi dei dati dei soggetti nello strato a bassa carica virale non ha mostrato alcuna differenza dimostrabile tra i backbone nucleosidici nella proporzione di pazienti liberi dal fallimento virologico alla settimana 96. I risultati sono presentati di seguito:

– 88,3% con ABC/3TC vs 90,3% con TDF/FTC se assunto con atazanavir/ritonovir come terzo farmaco, differenza di trattamento -2,0% (95% CI -7,5%, 3,4%),

– 87,4% con ABC/3TC vs 89,2% con TDF/FTC, se assunto con efavirenz come terzo farmaco, differenza di trattamento -1.8% (95% CI -7,5%, 3,9%).

CNA109586 (studio ASSERT), uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato di abacavir/lamivudina (ABC/3TC, 600mg/300mg) e tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC, 300mg/200mg), ciascuno dato una volta al giorno con efavirenz (EFV, 600mg) in adulti HIV-1 naïve ART, HLA-B*5701 negativi. I risultati virologici sono riassunti nella tabella sottostante:

Risposta virologica alla settimana 48 ITT-Popolazione esposta < 50 copie/ml TLOVR

Alla settimana 48, è stato osservato un tasso inferiore di risposta virologica per ABC/3TC rispetto a TDF/FTC (stima puntuale della differenza di trattamento: 11.6%, 95% CI: 2,2, 21,1).

Pazienti con esperienza di terapia

I dati di due studi, CAL30001 e ESS30008 hanno dimostrato che abacavir/lamivudina una volta al giorno ha un’efficacia virologica simile ad abacavir 300 mg due volte al giorno più lamivudina 300 mg una volta al giorno o 150 mg due volte al giorno in pazienti con esperienza di terapia.

Nello studio CAL30001, 182 pazienti con fallimento virologico sono stati randomizzati e hanno ricevuto un trattamento con abacavirlamivudina una volta al giorno o abacavir 300 mg due volte al giorno più lamivudina 300 mg una volta al giorno, entrambi in combinazione con tenofovir e un PI o un NNRTI per 48 settimane. Sono state osservate riduzioni simili dell’HIV-1 RNA misurate dall’area media sotto la curva meno il basale, indicando che il gruppo abacavir/lamivudina non era inferiore al gruppo abacavir più lamivudina due volte al giorno (AAUCMB, -1,65 log10 copie/ml contro -1,83 log10 copie/ml rispettivamente, 95% CI -0,13, 0,38). Anche le percentuali con HIV-1 RNA < 50 copie/ml (50% contro 47%) e < 400 copie/ml (54% contro 57%) alla settimana 48 erano simili in ogni gruppo (popolazione ITT). Tuttavia, poiché in questo studio sono stati inclusi solo pazienti con moderata esperienza e con uno squilibrio nella carica virale basale tra i bracci, questi risultati devono essere interpretati con cautela.

Nello studio ESS30008, 260 pazienti con soppressione virologica su un regime di terapia di prima linea contenente abacavir 300 mg più lamivudina 150 mg, entrambi somministrati due volte al giorno e un PI o NNRTI, sono stati randomizzati a continuare questo regime o a passare ad abacavir/lamivudina più un PI o un NNRTI per 48 settimane. I risultati a 48 settimane hanno indicato che il gruppo abacavir/lamivudina era associato a un risultato virologico simile (non-inferiore) rispetto al gruppo abacavir più lamivudina, sulla base delle proporzioni di soggetti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml (90% e 85% rispettivamente, 95% CI -2,7, 13,5).

Un punteggio di sensibilità genotipica (GSS) non è stato stabilito dal MAH per la combinazione abacavir/lamivudina. La proporzione di pazienti con esperienza di trattamento nello studio CAL30001 con HIV- RNA <50 copie/mL alla settimana 48 per punteggio di sensibilità genotipica nella terapia di fondo ottimizzata (OBT) sono tabulati. È stato anche valutato l’impatto delle principali mutazioni definite IAS-USA ad abacavir o lamivudina e delle mutazioni associate alla resistenza multi-NRTI sul numero di mutazioni di base sulla risposta. Il GSS è stato ottenuto dai rapporti Monogram con il virus suscettibile a cui sono stati attribuiti i valori ‘1-4’ in base al numero di farmaci nel regime e con il virus a suscettibilità ridotta a cui è stato attribuito il valore ‘0’. I punteggi di sensibilità genotipica non sono stati ottenuti per tutti i pazienti al basale. Proporzioni simili di pazienti nei bracci di abacavir una volta al giorno e due volte al giorno di CAL30001 avevano punteggi GSS di <2 o ≥2 e sono stati soppressi con successo a <50 copie/mL alla settimana 48.

Proporzione di pazienti in CAL30001 con <50 copie/mL alla settimana 48 per punteggio di sensibilità genotipica in OBT e numero di mutazioni al basale

1 Major IAS-mutazioni definite dagli USA ad Abacavir o Lamivudina e mutazioni associate alla resistenza multi-NRTI

Per gli studi CNA109586 (ASSERT) e CNA30021 in pazienti naïve al trattamento, i dati sul genotipo sono stati ottenuti solo per un sottoinsieme di pazienti allo screening o al basale, così come per quei pazienti che hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico. Il sottoinsieme parziale di dati dei pazienti disponibili per CNA30021 è tabulato di seguito, ma deve essere interpretato con cautela. I punteggi di suscettibilità ai farmaci sono stati assegnati per il genotipo virale di ciascun paziente utilizzando l’algoritmo di resistenza ai farmaci genotipici ANRS 2009 HIV-1. Ogni farmaco suscettibile nel regime ha ricevuto un punteggio di 1 e ai farmaci per i quali l’algoritmo ANRS prevede la resistenza è stato attribuito il valore ‘0’.

Proporzione di pazienti in CNA30021 con <50 cps/mL alla settimana 48 per punteggio di sensibilità genotipica in OBT e numero di mutazioni basali

1 Major IAS-USA (dic. 2009) mutazioni definite per Abacavir o Lamivudina

Popolazione pediatrica

Un confronto tra un regime che prevede un dosaggio di abacavir e lamivudina una volta al giorno e due volte al giorno è stato effettuato nell’ambito di uno studio randomizzato, multicentrico, controllato su pazienti pediatrici affetti da HIV. 1206 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 mesi e i 17 anni sono stati arruolati nell’ARROW Trial (COL105677) e sono stati dosati secondo le raccomandazioni di dosaggio per fascia di peso contenute nelle linee guida di trattamento dell’Organizzazione mondiale della sanità (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Dopo 36 settimane di regime che comprendeva abacavir e lamivudina due volte al giorno, 669 soggetti idonei sono stati randomizzati per continuare il dosaggio due volte al giorno o passare ad abacavir e lamivudina una volta al giorno per almeno altre 96 settimane. All’interno di questa popolazione, 104 pazienti, del peso di almeno 25 kg, hanno ricevuto 600 mg di abacavir e 300 mg di lamivudina come abacavir/lamivudina una volta al giorno, con una durata mediana di esposizione di 596 giorni.

Tra i 669 soggetti randomizzati in questo studio (da 12 mesi a ≤17 anni), il gruppo di dosaggio abacavir/lamivudina una volta al giorno si è dimostrato non inferiore al gruppo due volte al giorno secondo il margine di non-inferiorità pre-specificato di -12%, per l’endpoint primario di <80 c/mL alla settimana 48 così come alla settimana 96 (endpoint secondario) e per tutte le altre soglie testate (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL), che rientravano tutte nel margine di non-inferiorità. Le analisi di sottogruppo che testano l’eterogeneità di una volta rispetto a due volte al giorno non hanno dimostrato alcun effetto significativo di sesso, età o carica virale al momento della randomizzazione. Le conclusioni hanno sostenuto la non inferiorità indipendentemente dal metodo di analisi.

Tra i 104 pazienti che hanno ricevuto abacavir/lamivudina, compresi quelli che erano tra i 40 kg e i 25 kg, la soppressione virale era simile.