FARMACOLOGIA CLINICA
Microbiologia
Meccanismo d’azione
Il componente attivo di ABELCET® , amfotericina B, agisce legandosi agli steroli nella membrana cellulare dei funghi sensibili, con un conseguente cambiamento nella permeabilità della membrana. Anche le membrane cellulari dei mammiferi contengono steroli e si ritiene che i danni alle cellule umane avvengano attraverso il meccanismo d’azione samemechanism.
Attività in vitro e in vivo
ABELCET® mostra attività in vitro contro Aspergillus sp. (n=3) e Candida sp. (n=10), con MICsgeneralmente <1 μg/mL. A seconda della specie e del ceppo di Aspergillus e Candida testati, sono state riportate significative differenze in vitro nella suscettibilità all’amfotericina B (MICs che vanno da 0,1 a >10 μg/mL). Tuttavia, non sono state stabilite tecniche standardizzate per i test di suscettibilità per gli antimicotici e i risultati degli studi di suscettibilità non sono necessariamente correlati all’esito clinico.
ABELCET® è attivo in modelli animali contro Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondii, C. stellatoideae e C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp, Histoplasma sp., e Blastomyces sp. in cui i punti finali erano l’eliminazione dei microrganismi dagli organi bersaglio e/o la sopravvivenza prolungata degli animali infetti.
Resistenza ai farmaci
Sono state isolate specie di funghi con ridotta suscettibilità all’amfotericina B dopo passaggi seriali in mezzi di coltura contenenti il farmaco, e da alcuni pazienti sottoposti a terapia prolungata. Sebbene l’importanza della resistenza al farmaco per il risultato clinico non sia stata stabilita, le specie fungine che sono resistenti all’amfotericina B possono anche essere resistenti ad ABELCET®.
Farmacocinetica
Il test utilizzato per misurare l’amfotericina B nel sangue dopo la somministrazione di ABELCET® non distingue l’amfotericina B complessata con i fosfolipidi di ABELCET® dall’amfotericina B non complessata.
La farmacocinetica di amfotericina B dopo la somministrazione di ABELCET® non è lineare. Il volume di distribuzione e la clearance dal sangue aumentano con l’aumentare della dose di ABELCET® , con conseguenti aumenti meno che proporzionali delle concentrazioni ematiche di amfotericina B in un intervallo di dosi di 0,6-5mg/kg/giorno. La farmacocinetica dell’amfotericina B nel sangue intero dopo la somministrazione diABELCET® e dell’amfotericina B desossicolato è:
Parametri Farmacocinetici dell’Amfotericina B nel sangue intero in pazienti a cui sono state somministrate dosi multiple di ABELCET® o Desossicolato di Amfotericina B
| Parametri Farmacocinetici | ABELCET® 5 mg/kg/giorno per 5-7 giorni Media ± SD | Amfotericina B 0.6 mg/kg/giorno per 42 giornia Media ± SD |
| Concentrazione di picco ( μg/mL) | 1.7 ± 0.8 (n=10)b | 1.1 ± 0,2 (n=5) |
| Concentrazione alla fine dell’intervallo di dosaggio (μg/mL) | 0,6 ± 0,3 (n=10b | 0,4 ± 0.2 (n=5) |
| Area sotto la curva concentrazione sangue-tempo (AUC0-24h) (μg*h/mL) | 14,0 ± 7,0 (n=14)b,c | 17,1 ± 5 (n=5) |
| Clearance (mL/h*kg) | 436.0.± 188.5 (n=14)b,c | 38.0 ± 15 (n=5) |
| Volume apparente di distribuzione (Vdarea) (L/kg) | 131.0.± 57.7 (n=8)c | 5.0.± 2.8 (n=5) |
| Terminal Elimination Half-Life (h) | 173.4 ± 78.0 (n=8)c | 91.1 ± 40.9 (n=5) |
| Montare escreto nelle urine nelle 24 ore dopo l’ultima dose (% della dose) | 0.9 ± 0.4 (n=8)c | 9.6 ± 2.5 (n=8) |
| a Dati da pazienti con leishmaniosi mucocutanea. La velocità di infusione era di 0,25 mg/kg/h. b Dati da studi in pazienti con cancro citologicamente provato in trattamento con chemioterapia o pazienti neutropenici con infezione fungina presunta o provata. La velocità di infusione era di 2,5 mg/kg/h. c Dati di pazienti con leishmaniosi mucocutanea. La velocità di infusione era di 4 mg/kg/h. d Percentuale della dose escreta in 24 ore dopo l’ultima dose. |
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Il grande volume di distribuzione e l’alta clearance dal sangue di amfotericina B dopo la somministrazione di ABELCET® probabilmente riflettono l’assorbimento da parte dei tessuti. La lunga emivita di eliminazione terminale riflette probabilmente una lenta ridistribuzione dai tessuti. Sebbene l’amfotericina B venga escreta lentamente, c’è poco accumulo nel sangue dopo ripetute dosi. L’AUC dell’amfotericina B è aumentata approssimativamente del 34% dal giorno 1 dopo la somministrazione di ABELCET® 5 mg/kg/giorno per 7 giorni. L’effetto del sesso o dell’etnia sulla farmacocinetica di ABELCET® non è stato studiato.
Le concentrazioni tissutali di amfotericina B sono state ottenute all’autopsia da un paziente trapiantato di cuore che ha ricevuto tre dosi di ABELCET® a 5.3 mg/kg/die:
Concentrazione nei tessuti umani
| Organo | Concentrazione tissutale (μg/g) |
| Spleen | 290.0 |
| Polmone | 222.0 |
| Fegato | 196.0 |
| Nodo linfatico | 7.6 |
| Reni | 6.9 |
| Cuore 0 | |
| Cervello | 1.6 |
Questo modello di distribuzione è coerente con quello osservato negli studi preclinici nei cani in cui le maggiori concentrazioni di amfotericina B dopo la somministrazione di ABELCET® sono state osservate nel fegato, milza e polmone; tuttavia, la relazione delle concentrazioni di tessuto di amfotericina B alla sua attività biologica quando somministrata come ABELCET® è sconosciuta.
Popolazioni speciali
Malattia epatica
L’effetto della malattia epatica sulla disposizione di ABELCET® non è noto.
Malattia renale
L’effetto della malattia renale sulla disposizione di ABELCET® non è noto. L’effetto della dialisi sull’eliminazione di ABELCET® non è stato studiato; tuttavia, l’amfotericina B non viene rimossa dall’emodialisi quando viene somministrata come desossicolato di amfotericina B.
Pazienti pediatrici e anziani
La farmacocinetica e la farmacodinamica dei pazienti pediatrici (≤16 anni di età) e pazienti anziani (≥65 anni di età) non sono state studiate.
Descrizione degli studi clinici
Infezioni fungine
I dati di 473 pazienti sono stati raccolti da tre studi in aperto in cui ABELCET® è stato fornito per il trattamento di pazienti con infezioni fungine invasive che sono stati giudicati dai loro medici come refrattari o intolleranti all’amfotericina B convenzionale, o che avevano nefrotossicità preesistente.I risultati di questi studi hanno dimostrato l’efficacia di ABELCET® nel trattamento delle infezioni fungine invasive come terapia di seconda linea.
I pazienti sono stati definiti dal loro medico individuale come refrattari o intolleranti alla terapia convenzionale con amfotericina B in base al giudizio clinico complessivo dopo aver ricevuto una dose minima totale di 500 mg di amfotericina B. La nefrotossicità è stata definita come una creatinina sierica che era aumentata a >2.5mg/dL negli adulti e >1.5 mg/dL nei pazienti pediatrici, o una clearance della creatinina di <25 mL/min durante la terapia convenzionale con amfotericina B.
Dei 473 pazienti, quattro sono stati iscritti più di una volta; ogni iscrizione ha contribuito separatamente al denominatore. L’età mediana era di 39 anni (range di <1 a 93 anni); 307 pazienti erano maschi e 166 femmine. I pazienti erano caucasici (381, 81%), afroamericani (41, 9%), ispanici (27, 6%), asiatici (10,2%) e di varie altre razze (14, 3%). La mediana della conta dei neutrofili al basale era di 4.000 PMN/mm3; di questi, 101 (21%) avevano una conta dei neutrofili al basale <500/mm3 .
Duecentottantadue dei 473 pazienti sono stati considerati valutabili per la risposta alla terapia; gli altri 191 pazienti sono stati esclusi sulla base di diagnosi non confermata, fattori di confondimento, terapia antifungina sistemica concomitante, o ricevendo 4 dosi o meno di ABELCET® . Per i pazienti valutabili, sono state trattate le seguenti infezioni fungine (n=282): aspergillosi (n=111), candidosi (n=87), zigomicosi (n=25), criptococcosi (n=16) e fusariosi (n=11). C’erano meno di 10 pazienti valutabili per ciascuna delle diverse altre specie fungine trattate.
Per ogni tipo di infezione fungina elencata sopra c’erano alcuni pazienti trattati con successo. Tuttavia, in assenza di studi controllati, non è noto come la risposta sarebbe stata paragonata o alla continuazione della terapia convenzionale con amfotericina B o all’uso di agenti antifungini alternativi.
Funzione renale
Pazienti con aspergillosi che hanno iniziato il trattamento con ABELCET® quando la creatinina sierica era superiore a 2. 5 mg/dl hanno sperimentato un declino della funzionalità renale.5 mg/dL hanno sperimentato un calo della creatinina sierica durante il trattamento (Figura 1). I livelli di creatinina sierica erano anche più bassi durante il trattamento con ABELCET® rispetto ai livelli di creatinina sierica dei pazienti trattati con amfotericina B convenzionale in uno studio retrospettivo di controllo storico. Un test statistico significativo delle differenze tra questi due gruppi è precluso dal momento che questi dati sono stati ottenuti da due studi separati.
Figura 1: Cambiamenti nella creatinina sierica media nel tempo
Pazienti con aspergillosi e creatinina sierica >2.5 mg/dL al basale
= Numero di pazienti ad ogni punto temporale.
Nota: Queste curve non rappresentano il decorso clinico di un dato paziente, ma quello di una coorte di pazienti in aperto.
Figura 2: Variazioni della creatinina media nel tempo
Pazienti con infezioni fungine e creatinina sierica >2.5 mg/dL al basale
= Numero di pazienti ad ogni punto temporale.
Nota: Queste curve non rappresentano il corso clinico di un dato paziente, ma quello di una coorte di pazienti in aperto.
In uno studio randomizzato di ABELCET® per il trattamento della candidosi invasiva in pazienti con normale funzione renale di base, l’incidenza di nefrotossicità era significativamente inferiore per ABELCET® alla dose di 5 mg/kg/giorno rispetto all’amfotericina B convenzionale alla dose di 0.Nonostante la generale minore nefrotossicità di ABELCET® osservata alla dose di 5 mg/kg/giorno rispetto alla terapia convenzionale con amfotericina B a una dose di 0,6-1 mg/kg/giorno, con ABELCET® si può ancora osservare una tossicità renale limite. La tossicità renale di dosi superiori a 5 mg/kg/die di ABELCET® non è stata formalmente studiata.