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ABT-737

Posted on Agosto 25, 2021 by admin

ABT-737 è un farmaco a piccola molecola che inibisce Bcl-2 e Bcl-xL, due membri della famiglia Bcl-2 di proteine evolutivamente conservate che condividono i domini Bcl-2 Homology (BH). Inizialmente sviluppato come una potenziale chemioterapia del cancro, è stato successivamente identificato come un senolitico (un farmaco che induce selettivamente la morte cellulare nelle cellule senescenti).

ABT-737
ABT-737.svg
Nomi
Nome IUPAC

4-{4–1-piperazinyl}-N-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamide
Identificatori
  • 852808-04-9 check
modello 3D (JSmol)
ChemSpider
PubChem CID
UNII
  • Z5NFR173NV check
CompTox Dashboard (EPA)
  • InChI=1S/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1
    Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N

  • InChI=1/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1
    Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWBK

  • CN(C)CC(CSc1ccccc1)Nc2ccc(cc2(=O))S(=O)(=O)NC(=O)c3ccc(cc3)N4CCN(CC4)Cc5ccccc5c6ccc(cc6)Cl
Proprietà
C42H45ClN6O5S2
Massa molare 813.43 g-mol-1
A meno che non sia indicato diversamente, i dati sono forniti per materiali allo stato standard (a 25 °C , 100 kPa).
Riferimenti infobox

La famiglia Bcl-2 è nota soprattutto per la regolazione dell’apoptosi, una forma di morte cellulare programmata, al mitocondrio; Bcl-2 e Bcl-xL sono proteine anti-apoptotiche. Poiché molti tumori hanno mutazioni in questi geni che permettono loro di sopravvivere, gli scienziati hanno iniziato a lavorare per sviluppare farmaci che avrebbero inibito questo percorso negli anni ’90. ABT-737 è stato uno dei primi di una serie di farmaci sviluppati da Abbott Laboratories (ora Abbvie) per colpire questo percorso, basato sulla loro risoluzione della struttura 3D di Bcl-xL e studi utilizzando la risonanza magnetica nucleare (NMR) ad alto campo che ha rivelato come i domini BH di queste proteine hanno interagito con i loro obiettivi.

ABT-737 era superiore ai precedenti inibitori BCL-2 data la sua maggiore affinità per Bcl-2, Bcl-xL e Bcl-w. Studi in vitro hanno dimostrato che le cellule primarie di pazienti con tumori a cellule B sono sensibili all’ABT-737. In modelli animali, ha migliorato la sopravvivenza, ha causato la regressione del tumore e ha curato un’alta percentuale di topi. In studi preclinici che utilizzano xenotrapianti di pazienti, ABT-737 ha mostrato efficacia per il trattamento del linfoma e di altri tumori del sangue.

Purtroppo, ABT-737 non è biodisponibile dopo la somministrazione orale, portando allo sviluppo di navitoclax (ABT-263) come un derivato disponibile per via orale con attività simile su linee cellulari di cancro ai polmoni a piccole cellule (SCLC). Navitoclax è entrato negli studi clinici e ha mostrato promesse nei tumori ematologici, ma è stato bloccato quando si è scoperto che causava trombocitopenia (grave perdita di piastrine), che è stata scoperta essere causata dal requisito delle piastrine per Bcl-xL per la sopravvivenza.

Successivamente, è stato riportato che ABT-737 induce specificamente l’apoptosi nelle cellule senescenti in vitro e in modelli murini.

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