ABT-737 è un farmaco a piccola molecola che inibisce Bcl-2 e Bcl-xL, due membri della famiglia Bcl-2 di proteine evolutivamente conservate che condividono i domini Bcl-2 Homology (BH). Inizialmente sviluppato come una potenziale chemioterapia del cancro, è stato successivamente identificato come un senolitico (un farmaco che induce selettivamente la morte cellulare nelle cellule senescenti).
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| Nomi | |
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| Nome IUPAC
4-{4–1-piperazinyl}-N-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamide
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| Identificatori | |
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modello 3D (JSmol)
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| ChemSpider | |
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PubChem CID
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| UNII |
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CompTox Dashboard (EPA)
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| Proprietà | |
| C42H45ClN6O5S2 | |
| Massa molare | 813.43 g-mol-1 |
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A meno che non sia indicato diversamente, i dati sono forniti per materiali allo stato standard (a 25 °C , 100 kPa).
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| Riferimenti infobox | |
La famiglia Bcl-2 è nota soprattutto per la regolazione dell’apoptosi, una forma di morte cellulare programmata, al mitocondrio; Bcl-2 e Bcl-xL sono proteine anti-apoptotiche. Poiché molti tumori hanno mutazioni in questi geni che permettono loro di sopravvivere, gli scienziati hanno iniziato a lavorare per sviluppare farmaci che avrebbero inibito questo percorso negli anni ’90. ABT-737 è stato uno dei primi di una serie di farmaci sviluppati da Abbott Laboratories (ora Abbvie) per colpire questo percorso, basato sulla loro risoluzione della struttura 3D di Bcl-xL e studi utilizzando la risonanza magnetica nucleare (NMR) ad alto campo che ha rivelato come i domini BH di queste proteine hanno interagito con i loro obiettivi.
ABT-737 era superiore ai precedenti inibitori BCL-2 data la sua maggiore affinità per Bcl-2, Bcl-xL e Bcl-w. Studi in vitro hanno dimostrato che le cellule primarie di pazienti con tumori a cellule B sono sensibili all’ABT-737. In modelli animali, ha migliorato la sopravvivenza, ha causato la regressione del tumore e ha curato un’alta percentuale di topi. In studi preclinici che utilizzano xenotrapianti di pazienti, ABT-737 ha mostrato efficacia per il trattamento del linfoma e di altri tumori del sangue.
Purtroppo, ABT-737 non è biodisponibile dopo la somministrazione orale, portando allo sviluppo di navitoclax (ABT-263) come un derivato disponibile per via orale con attività simile su linee cellulari di cancro ai polmoni a piccole cellule (SCLC). Navitoclax è entrato negli studi clinici e ha mostrato promesse nei tumori ematologici, ma è stato bloccato quando si è scoperto che causava trombocitopenia (grave perdita di piastrine), che è stata scoperta essere causata dal requisito delle piastrine per Bcl-xL per la sopravvivenza.
Successivamente, è stato riportato che ABT-737 induce specificamente l’apoptosi nelle cellule senescenti in vitro e in modelli murini.