ACE Inibitore e terapia ARB: Raccomandazioni pratiche

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Di: Hernan Rincon-Choles, MD, MS

L’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e i bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARBs) è ampiamente utilizzato nel trattamento dell’insufficienza cardiaca, dell’ipertensione, della malattia renale cronica e della malattia coronarica con disfunzione ventricolare sinistra.

Gli ACE-inibitori sono meglio degli ARB?

Gli ACE-inibitori sono stati la pietra angolare del trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), nei quali il loro uso è associato a tassi ridotti di morbilità e morte.2,3 Anche l’uso degli ARB in questi pazienti è associato a tassi ridotti di morbilità e morte4,5; tuttavia, nei primi confronti, gli ACE inibitori sono stati ritenuti più efficaci nel ridurre l’incidenza di infarto miocardico, morte cardiovascolare e mortalità per tutte le cause nei pazienti con ipertensione, diabete e aumentato rischio cardiovascolare6 e la mortalità per tutte le cause nei pazienti con HFrEF.7

Questa presunta superiorità degli ACE inibitori rispetto agli ARB è stata ritenuta il risultato di un maggiore effetto vasodilatatore causato dall’inibizione della degradazione della bradichinina e dal conseguente aumento dei livelli di ossido nitrico e di prostaglandine vasoattive.8 Un’altra spiegazione proposta è che, poiché gli ARB bloccano i recettori AT1 dell’angiotensina II ma non i recettori AT2, l’aumento della stimolazione dei recettori AT2 marcatamente aumentati nelle placche ateromatose in risposta agli elevati livelli sierici di angiotensina II è deleterio.6 Pertanto, gli ACE inibitori sono stati raccomandati come terapia di prima linea dalla maggior parte delle linee guida, mentre gli ARB sono raccomandati come terapia di seconda linea, quando i pazienti non sono in grado di tollerare gli ACE inibitori.

Tuttavia, le tanto discusse differenze negli esiti tra ACE inibitori e ARB non sembrano essere reali e potrebbero avere origine da un gap generazionale negli studi.

Gli studi sugli ACE inibitori sono stati eseguiti un decennio prima degli studi sugli ARB. I confronti indiretti dei rispettivi studi controllati con placebo presupponevano che i gruppi placebo utilizzati per il confronto nei 2 gruppi di studi fossero simili.9,10 In realtà, il tasso di malattie cardiovascolari è diminuito di quasi il 50% tra i decenni dal 1990 al 2000 e dal 2000 al 2010, il probabile risultato di aggressive strategie di prevenzione primaria e secondaria nella pratica clinica, compresa la rivascolarizzazione e la terapia di riduzione dei lipidi.10

In effetti, un’analisi di meta-regressione ha mostrato che le differenze tra gli ACE inibitori e gli ARB rispetto al placebo erano dovute a tassi di eventi più elevati nei gruppi placebo negli studi sugli ACE inibitori che negli studi sugli ARB per gli esiti di morte, morte cardiovascolare e infarto miocardico.11 Le analisi di sensibilità limitate agli studi pubblicati dopo il 2000 per controllare questo divario generazionale hanno mostrato un’efficacia simile con gli ACE inibitori rispetto al placebo e con gli ARB rispetto al placebo per tutti gli esiti clinici.11 Inoltre, studi recenti hanno dimostrato che gli ARB producono una maggiore diminuzione degli eventi cardiovascolari rispetto agli ACE inibitori, soprattutto nei pazienti con malattia cardiovascolare conclamata.12,13

Un vantaggio degli ARB rispetto agli ACE inibitori è il minor numero di effetti avversi: in generale, gli ARB sono meglio tollerati degli ACE inibitori.14 Esistono anche differenze etniche nei rischi di reazioni avverse a questi farmaci. Gli afroamericani hanno un rischio maggiore di sviluppare un angioedema con gli ACE inibitori rispetto al resto della popolazione statunitense, e i cinesi americani hanno un rischio maggiore dei bianchi di sviluppare tosse con gli ACE inibitori.9,15

Come gestisco questi farmaci

Nella mia pratica medica, cerco di assicurarmi che i pazienti con HFrEF, ipertensione, malattia renale cronica e malattia coronarica con disfunzione ventricolare sinistra ricevano un inibitore del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Continuo gli ACE inibitori nei pazienti che li stanno già assumendo senza effetti avversi, e passo agli ARB nei pazienti che in seguito diventano incapaci di tollerare gli ACE inibitori.

La maggior parte degli agenti antipertensivi aumenta il rischio di gotta incidente, tranne i calcioantagonisti e il losartan.16 Il losartan è l’unico ARB con un effetto uricosurico, anche se lieve,17,18 dovuto all’inibizione del trasportatore di urato 1,19 e quindi preferisco usarlo al posto di altri ARB o ACE inibitori nei pazienti che hanno una diagnosi concomitante di gotta.

L’aggiunta di beta-bloccanti e bloccanti del recettore dei mineralocorticoidi agli ACE inibitori o agli ARB è associata a un’ulteriore diminuzione del rischio di mortalità per i pazienti con HFrEF,20-22 ma alcuni pazienti non possono tollerare queste combinazioni o dosi ottimizzate di questi farmaci a causa del peggioramento dell’ipotensione o dell’aumento del rischio di sviluppare lesioni renali acute o iperkaliemia.

Nella maggior parte dei casi, cerco di non combinare gli ACE inibitori con gli ARB. Questa combinazione può essere utile in pazienti non diabetici con proteinuria refrattaria al trattamento massimo con una classe di questi agenti, ma è associata ad un aumento del rischio di iperkaliemia o di danno renale acuto in pazienti con nefropatia diabetica senza migliorare i tassi degli esiti clinici di morte o eventi cardiovascolari.23 Preferisco aggiungere una bassa dose giornaliera di un bloccante del recettore dei mineralocorticoidi ad un ACE inibitore o un ARB, che è più efficace nel controllo della proteinuria refrattaria.24 Questo regime è associato a tassi ridotti di mortalità, mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei pazienti con HFrEF,22 anche se può portare a una maggiore frequenza di iperkaliemia,25 e i pazienti che lo seguono richiedono una frequente educazione alimentare e il monitoraggio del potassio sierico.

Evito a combinare gli inibitori diretti della renina con gli ACE inibitori o gli ARB, poiché questa combinazione è stata controindicata dalla US Food and Drug Administration a causa della mancanza di riduzione del danno agli organi bersaglio e di un aumentato rischio associato di ipotensione, iperkaliemia e insufficienza renale, nonché di un leggero aumento del rischio di ictus o di morte nei pazienti con nefropatia diabetica.26

Valsartan-sacubitril

Neprilysin è un’endopeptidasi legata alla membrana che degrada i peptidi vasoattivi, compreso il peptide natriuretico di tipo B e il peptide natriuretico atriale.27 La combinazione dell’ARB valsartan e dell’inibitore della neprilysina sacubitril è associata a un’ulteriore diminuzione del 20% dei tassi di mortalità cardiovascolare e di ospedalizzazione e a una diminuzione del 16% della mortalità totale per i pazienti con HFrEF rispetto a un ACE inibitore, anche se con la combinazione possono verificarsi più ipotensione e angioedema.27,28

Molto importante, un ACE inibitore non può essere usato insieme a valsartan-sacubitril a causa dell’aumentato rischio di angioedema e tosse. Cambio ACE inibitori o ARB a valsartan-sacubitril in pazienti con HFrEF che hanno ancora sintomi di insufficienza cardiaca. È interessante notare che una meta-analisi di rete ha mostrato che la combinazione di valsartan-sacubitril più un bloccante del recettore dei mineralocorticoidi e un beta-bloccante ha portato alla maggiore riduzione della mortalità nei pazienti con HFrEF.7 Una parola di cautela, però: ci si può anche aspettare un aumento del rischio di ipotensione, iperkaliemia e insufficienza renale.

Monitoraggio

È fondamentale monitorare la pressione sanguigna, il potassio sierico e la funzione renale nei pazienti che ricevono ACE inibitori, ARB, bloccanti del recettore dei mineralocorticoidi, valsartan-sacubitril, o combinazioni di questi farmaci, in particolare nei pazienti anziani, che sono più suscettibili di complicazioni. Nella mia clinica utilizzo un approccio multidisciplinare: un educatore del paziente, un dietista, un farmacista e un infermiere di pratica avanzata svolgono ruoli chiave nell’educare e monitorare i pazienti per lo sviluppo di possibili complicazioni da questa terapia o interazioni con altri farmaci.

Un recente studio di coorte basato sulla popolazione ha trovato un’associazione tra l’uso dell’ACE inibitore e un aumento relativo del 14% dell’incidenza del cancro ai polmoni dopo 10 anni di utilizzo, rispetto agli ARB,29 ma questo potrebbe non rappresentare un grande rischio assoluto (numero calcolato necessario per nuocere di 2.970 dopo 10 anni di uso dell’ACE inibitore) e dovrebbe essere bilanciato rispetto al miglioramento della morbilità e mortalità ottenuto con l’uso di un ACE inibitore. Ulteriori studi con follow-up a lungo termine sono necessari per indagare questa possibile associazione.

Punti di riflessione

• Il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone è una pietra miliare nella terapia delle malattie cardiovascolari.
• Gli ACE inibitori sono efficaci quanto gli ACE inibitori e hanno un profilo di tollerabilità migliore.
• Gli ACE inibitori causano più angioedema negli afroamericani e più tosse nei cinesi americani che nel resto della popolazione.
• Gli inibitori dell’ACE e la maggior parte degli ARB (tranne il losartan) aumentano il rischio di gotta.
• La combinazione di beta-bloccanti e bloccanti del recettore dei mineralocorticoidi con ACE inibitori o ARB e, ultimamente, l’uso della combinazione valsartan-sacubitril sono stati sempre più benefici per i pazienti con HFrEF.

Questo articolo è stato adattato da Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2019 September;86(9):608-611

About the Author

Dr. Rincon-Choles pratica nel Dipartimento di Nefrologia e Ipertensione all’interno del Cleveland Clinic Glickman Urological and Kidney Institute. È anche Assistant Professor of Medicine, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University e direttore medico dell’East Cleveland Dialysis Center, Ohio Renal Care Group.

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bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARBs) inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)