Acetilcolina

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Biologico:Genetica del comportamento – Psicologia evolutiva – Neuroanatomia – Neurochimica – Neuroendocrinologia – Neuroscienze – Psiconeuroimmunologia – Psicologia fisiologica – Psicofarmacologia(Indice, Schema)

Acetilcolina
2-acetossi-N,N,N-trimetiletanaminium Nome IUPAC
Numero CAS 51-84-3	codice ATC S01EB09
PubChem 187	DrugBank EXPT00412
Formula chimica
Peso molecolare	146.21 g/mol
Biodisponibilità
Metabolismo
Eliminazione metàvita	circa 2 minuti
Escrezione	{{{escrezione}}
Categoria gravidanza
Stato legale
Trasmissione

Il composto chimico acetilcolina, spesso abbreviato in ACh, è stato il primo neurotrasmettitore ad essere identificato. È un trasmettitore chimico sia nel sistema nervoso periferico (PNS) che nel sistema nervoso centrale (CNS) in molti organismi, compreso l’uomo. L’acetilcolina è il neurotrasmettitore di tutti i gangli autonomi. In termini profani, è una sostanza chimica che permette ai neuroni di comunicare tra loro nell’uomo e in altri organismi.

Chimica

L’acetilcolina è un estere di acido acetico e colina con formula chimica CH3COOCH2CH2N+(CH3)3. Questa struttura si riflette nel nome sistematico, 2-acetoxy-N,N,N-trimetiletanaminium.

L’acetilcolina (ACh) fu identificata per la prima volta nel 1914 da Henry Hallett Dale per le sue azioni sul tessuto cardiaco. Fu confermata come neurotrasmettitore da Otto Loewi che inizialmente le diede il nome di vagusstoff perché veniva rilasciata dal nervo vago. Entrambi hanno ricevuto il premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 1936 per il loro lavoro.

I lavori successivi hanno dimostrato che quando l’acetilcolina si lega ai recettori dell’acetilcolina sulle fibre muscolari scheletriche, apre i canali del sodio legati al ligando nella membrana. Gli ioni di sodio entrano quindi nella cellula muscolare, stimolando la contrazione muscolare. L’acetilcolina, mentre induce la contrazione dei muscoli scheletrici, induce invece una contrazione ridotta nelle fibre muscolari cardiache. Questa distinzione è attribuita alle differenze nella struttura dei recettori tra le fibre scheletriche e cardiache. L’acetilcolina è usata anche nel cervello, dove tende a causare azioni eccitatorie. Anche le ghiandole che ricevono impulsi dalla parte parasimpatica del sistema nervoso autonomo sono stimolate allo stesso modo.

Sintesi e degradazione

L’acetilcolina è sintetizzata in certi neuroni dall’enzima colina acetiltransferasi dai composti colina e acetil-CoA. I composti organici mercuriali hanno un’alta affinità per i gruppi sulfidrilici, il che causa una disfunzione dell’enzima colina acetiltransferasi. Questa inibizione può portare alla carenza di acetilcolina e può avere conseguenze sulla funzione motoria.

Normalmente, l’enzima acetilcolinesterasi converte l’acetilcolina nei metaboliti inattivi colina e acetato. Questo enzima è abbondante nella fessura sinaptica, e il suo ruolo nel liberare rapidamente l’acetilcolina libera dalla sinapsi è essenziale per la corretta funzione muscolare. Gli effetti devastanti degli agenti nervini contenenti organofosfati (per esempio il gas Sarin) sono dovuti alla loro inattivazione irreversibile di questo enzima. Il risultante accumulo di acetilcolina provoca una continua stimolazione dei muscoli, delle ghiandole e del sistema nervoso centrale; le vittime muoiono comunemente per soffocamento perché non possono contrarre il diaframma. Altri organofosfati e alcuni carbammati sono insetticidi efficaci perché inibiscono l’acetilcolinasterasi negli insetti. D’altra parte, poiché una carenza di acetilcolina nel cervello è stata associata al morbo di Alzheimer, alcuni farmaci che inibiscono l’acetilcolinesterasi sono usati nel trattamento di questa malattia. Uno studio recente ha dimostrato che il THC è uno di questi farmaci, efficace nel ridurre la formazione dei caratteristici grovigli neurofibrillari e delle placche beta amiloidi.

Siti di rilascio

• L’acetilcolina viene rilasciata nel sistema nervoso autonomo:
  • neuroni parasimpatici pre e postgangliari
  • neuroni simpatici pregangliari (e anche neuroni sudomotori postgangliari, cioè quelli che controllano la sudorazione)

La botulina agisce sopprimendo il rilascio di acetilcolina; mentre il veleno della vedova nera ha l’effetto contrario.

• tutte le fibre pregangliari autonome tra cui:
  • tutte le fibre pregangliari simpatiche
  • tutte le fibre pregangliari parasimpatiche
  • pregangliari simpatiche al midollo surrenale, il ganglio simpatico modificato. Su stimolazione di acetilcolina, rilascia adrenalina e noradrenalina.
• tutte le fibre parasimpatiche postgangliari
• alcune fibre simpatiche postgangliari
  • secernenti alle ghiandole sudoripare

  .

  • fibre vasodilatatrici ai vasi sanguigni dei muscoli scheletrici

Farmacologia

Ci sono due classi principali di recettori dell’acetilcolina (AChR), i recettori nicotinici dell’acetilcolina (nAChR) e i recettori muscarinici dell’acetilcolina (mAChR). Prendono il nome dai ligandi usati per scoprire i recettori.

Gli AChR nicotinici sono recettori ionotropi permeabili agli ioni sodio, potassio e cloruro. Sono stimolati dalla nicotina e dall’acetilcolina e bloccati dal curaro. La maggior parte degli AChR periferici sono nicotinici, come quelli sul cuore e sui vasi sanguigni o alla giunzione neuromuscolare. Si trovano anche in ampia distribuzione nel cervello, ma in numero relativamente basso.

I recettori muscarinici sono metabotropi e influenzano i neuroni per un periodo di tempo più lungo. Sono stimolati dalla muscarina e dall’acetilcolina e bloccati dall’atropina. I recettori muscarinici si trovano sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico, nel cuore, nei polmoni, nel tratto GI superiore e nelle ghiandole sudoripare. Gli estratti della pianta includevano questo composto, e la sua azione sugli AChR muscarinici che aumentava le dimensioni della pupilla era usata per l’attrattiva in molte culture europee in passato. Ora, l’ACh è talvolta usato durante la chirurgia della cataratta per produrre una rapida costrizione della pupilla. Deve essere somministrato intraocularmente perché la colinesterasi corneale metabolizza l’ACh somministrato topicamente prima che possa diffondersi nell’occhio. È venduto con il nome commerciale Miochol-E (CIBA Vision). Farmaci simili sono usati per indurre la midriasi (dilatazione della pupilla) nella rianimazione cardiopolmonare e in molte altre situazioni.

La malattia miastenia gravis, caratterizzata da debolezza muscolare e affaticamento, si verifica quando il corpo produce in modo inappropriato anticorpi contro i recettori dell’acetilcolina, e quindi inibisce la corretta trasmissione del segnale di acetilcolina. Nel corso del tempo la piastra terminale del motore viene distrutta. I farmaci che inibiscono competitivamente l’acetilcolinesterasi (ad esempio, neostigmina o fisostigmina) sono efficaci nel trattamento di questo disturbo. Permettono all’acetilcolina rilasciata endogenamente più tempo per interagire con il suo rispettivo recettore prima di essere inattivata dall’acetilcolinesterasi nella giunzione gap.

Bloccare, ostacolare o mimare l’azione dell’acetilcolina ha molti usi in medicina. Gli inibitori della colinesterasi, un esempio di inibitori enzimatici, aumentano l’azione dell’acetilcolina ritardandone la degradazione; alcuni sono stati usati come agenti nervini (gas nervino Sarin e VX) o pesticidi (organofosfati e carbammati). Clinicamente sono usati per invertire l’azione dei rilassanti muscolari, per trattare la miastenia gravis e nella malattia di Alzheimer (rivastigmina, che aumenta l’attività colinergica nel cervello).

Agonisti del recettore ACh

Ad azione diretta

• Acetilcolina
• Betanolo
• Carbacholo
• Cevimeline
• Pilocarpina
• Suberilcolina

Azione indiretta (reversibile)

Inibiscono reversibilmente l’enzima acetilcolinesterasi (che scompone l’acetilcolina), aumentando così i livelli di acetilcolina.

• Ambenomio
• Donepezil
• Edrofonio
• Galantamina
• Neostigmina
• Fisostigmina
• Piridostigmina
• Rivastigmina
• Tacrina
• Insetticidi Carbammati (Aldicarb)

Ad azione indiretta (irreversibile)

Semi-inibiscono permanentemente l’enzima acetilcolinesterasi.

• Ecotiofato
• Isoflurofato
• Insetticidi organofosfati (Malathion, Parathion, Azinphos Methyl, Chlorpyrifos, tra gli altri)

Riattivazione dell’acetilcolina esterasi

• Pralidoxime

Antagonisti dei recettori ACh

Agenti antimuscarinici

• Atropina
• Ipratropio
• Scopolamina
• Tiotropio

Bloccanti gangliari

• Mecamilamina
• Esametonio
• Nicotina (in alte dosi)
• Trimetafano

Bloccanti neuromuscolari

• Atracurio
• Cisatracurio
• Doxacurio
• Metocurina
• Mivacurium
• Pancuronio
• Rocuronio
• Succinilcolina
• Tubovurarina
• Vecuronio

Altri? / Uncategorized / Unknown

• surugatoxin
• Gli organofosfati bloccano la ripartizione dell’acetilcolina. Il tetraclorvinfos e altri organofosfati operano bloccando l’acetilcolinesterasi, che è un enzima che scompone l’acetilcolina.

Effetti neuromodulatori

Nel sistema nervoso centrale, l’ACh ha una varietà di effetti come neuromodulatore.

Dato il suo ruolo importante nell’apprendimento, l’ACh è naturalmente coinvolto nella plasticità sinaptica. È stato dimostrato che aumenta l’ampiezza dei potenziali sinaptici dopo il potenziamento a lungo termine in molte regioni, tra cui il giro dentato, CA1, la corteccia piriforme e la neocorteccia. Questo effetto molto probabilmente si verifica sia attraverso il miglioramento delle correnti attraverso i recettori NMDA o indirettamente sopprimendo l’adattamento. La soppressione dell’adattamento è stata dimostrata in fette di cervello delle regioni CA1, corteccia cingolata e corteccia piriforme così come in vivo nella corteccia somatosensoriale e motoria del gatto diminuendo la conduttanza delle correnti M voltaggio-dipendenti e correnti K+ Ca2+-dipendenti.

L’acetilcolina ha anche altri effetti sull’eccitabilità dei neuroni. La sua presenza provoca una depolarizzazione lenta bloccando una corrente K+ tonicamente attiva, che aumenta l’eccitabilità neuronale. Paradossalmente, aumenta l’attività di spiking negli interneuroni inibitori mentre diminuisce la forza della trasmissione sinaptica da queste cellule. Questa diminuzione della trasmissione sinaptica avviene anche selettivamente in alcune cellule eccitatorie: per esempio, ha un effetto sulle fibre intrinseche e associative nello strato Ib della corteccia piriforme, ma non ha effetto sulle fibre afferenti nello strato Ia. Una simile selettività laminare è stata dimostrata nel giro dentato e nella regione CA1 dell’ippocampo. Una teoria per spiegare questo paradosso interpreta la neuromodulazione dell’acetilcolina nella neocorteccia come modulante la stima dell’incertezza attesa, agendo contro i segnali della noradrenalina (NE) per l’incertezza inattesa. Entrambi diminuirebbero quindi la forza di transizione sinaptica, ma l’ACh sarebbe poi necessaria per contrastare gli effetti della NE nell’apprendimento di un segnale inteso come rumoroso.

Vedi anche

• Colinergico
• Farmaci colinergici
• Farmaci colinomimetici
• Nervi colinergici
• Neuromodulazione

Fonti

• Brenner, G. M. e Stevens, C. W. (2006). Farmacologia, 2a edizione. Filadelfia, PA: W.B. Saunders Company (Elsevier). ISBN 1-4160-2984-2
• Associazione canadese dei farmacisti (2000). Compendio di prodotti farmaceutici e specialità (25° ed.). Toronto, ON: Webcom. ISBN 0-919115-76-4
• Carlson, NR (2001). Fisiologia del comportamento-7° ed. Needham Heights, MA: Allyn e Bacon. ISBN 0-205-30840-6
• Gershon, Michael D. (1998). Il secondo cervello. New York, NY: HarperCollins. ISBN 0-06-018252-0
• Hasselmo, ME (1995). Neuromodulazione e funzione corticale: Modellazione della base fisiologica del comportamento. Comportamento. Brain Res. 67: 1-27
• Yu, AJ & Dayan, P (2005). Incertezza, neuromodulazione e attenzione. Neuron 46 681-692.

• Washington University (St. Louis) writeup

• Link page to external chemical sources.

Agonisti: 77-LH-28-1 – AC-42 – AC-260,584 – Aceclidina – Acetilcolina – AF30 – AF150(S) – AF267B – AFDX-384 – Alvameline – AQRA-741 – Arecoline – Bethanechol – Butyrylcholine – Carbachol – CDD-0034 – CDD-0078 – CDD-0097 – CDD-0098 – CDD-0102 – Cevimeline – cis-Dioxolane – Ethoxysebacylcholine – LY-593,039 – L-689,660 – LY-2,033298 – McNA343 – Metacolina – Milameline – Muscarine – NGX-267 – Ocvimeline – Oxotremorine – PD-151,832 – Pilocarpina – RS86 – Sabcomelina – SDZ 210-086 – Sebaciclina – Suberilcolina – Talsaclidina – Tazomelina – Tiopilocarpina – Vedaclidina – VU-0029767 – VU-0090157 – VU-0152099 – VU-0152100 – VU-0238429 – WAY-132,983 – Xanomelina – YM-796
Antagonisti: 3-Quinuclidinyl Benzilate – 4-DAMP – Aclidinium Bromide – Anisodamina – Anisodina – Atropina – Atropina Metonitrato – Benactyzine – Benzatropina (Benztropina) – Benzydamine – BIBN 99 – Biperiden – Bornaprine – CAR-226,086 – CAR-301,060 – CAR-302,196 – CAR-302,282 – CAR-302,368 – CAR-302,537 – CAR-302,668 – CS-27349 – Cyclobenzaprine – Cyclopentolate – Darifenacin – DAU-5884 – Dimethindene – Dexetimide – DIBD – Dicyclomine (Dicycloverine) – Ditran – EA-3167 – EA-3443 – EA-3580 – EA-3834 – Elemicin – Ethanutin – Etybenzatropine (Ethylbenztropine) – Flavoxate – Himbacine – HL-031,120 – Ipratropio bromuro – J-104,129 – Iosciamina – Mamba Toxin 3 – Mamba Toxin 7 – Mazaticol – Mebeverine – Methoctramine – Methixene – Myristicin – N-Ethyl-3-Piperidyl Benzilate – N-Methyl-3-Piperidyl Benzilate – Orphenadrine – Otenzepad – Oxybutynin – PBID – PD-102,807 – Penehyclidine – Phenglutarimide – Phenyltoloxamine – Pirenzepine – Piroheptine – Procyclidine – Profenamine – RU-47,213 – SCH-57,790 – SCH-72,788 – SCH-217,443 – Scopolamine (Hyoscine) – Solifenacin – Telenzepine – Tiotropium bromide – Tolterodine – Trihexyphenidyl – Tripitamine – Tropatepine – Tropicamide – WIN-2299 – Xanomeline – Zamifenacin; Altri: Antistaminici di prima generazione (Brompheniramine, chlorphenamine, cyproheptadine, dimenhydrinate, diphenhydramine, doxylamine, mepyramine/pyrilamine, phenindamine, pheniramine, tripelennamine, triprolidine, etc) – Antidepressivi triciclici (Amitriptyline, doxepin, trimipramina, ecc) – Antidepressivi tetraciclici (Amoxapina, maprotilina, ecc) – Antipsicotici tipici (Clorpromazina, tioridazina, ecc) – Antipsicotici atipici (Clozapina, olanzapina, quetiapina, ecc)

Agonisti: 5-HIAA – A-84.543 – A-366.833 – A-582.941 – A-867,744 – ABT-202 – ABT-418 – ABT-560 – ABT-894 – Acetilcolina – Altinicline – Anabasine – Anatoxin-a – AR-R17779 – Butilcolina – Carbachol – Cotinina – Citisina – Decamethonium – Desformylflustrabromine – Dianicline – Dimethylphenylpiperazinium – Epibatidine – Epiboxidine – Ethanol – Ethoxysebacylcholine – EVP-4473 – EVP-6124 – Galantamine – GTS-21 – Ispronicline – Lobeline – MEM-63,908 (RG-3487) – Nicotina – NS-1738 – PHA-543,613 – PHA-709,829 – PNU-120,596 – PNU-282,987 – Pozanicline – Rivanicline – Sazetidine A – Sebaciclina – SIB-1508Y – SIB-1553A – SSR-180,711 – Suberilcolina – TC-1698 – TC-1734 – TC-1827 – TC-2216 – TC-5214 – TC-5619 – TC-6683 – Tebaniclina – Tropisetron – UB-165 – Vareniclina – WAY-317,538 – XY-4083
Antagonisti: 18-Metossicoronaridina – α-Bungarotossina – α-Conotossina – Alcuronio – Amantadina – Anatruxonio – Atracurio – Bupropione (Amfebutamone) – Chandonio – Clorisondamina – Cisatracurio – Coclaurina – Coronaridina – Dacuronio – Decametonio – Destrometorfano – Destropropossifene – Destrorfano – Diadonio – DHβE – Dimetiltubocurarina (Metocurina) – Dipirandio – Dizocilpina (MK-801) – Doxacurium – Duador – Esketamine – Fazadinium – Gallamine – Hexafluronium – Hexamethonium (Benzohexonium) – Ibogaine – Isoflurane – Ketamine – Kynurenic acid – Laudexium (Laudolissin) – Levacetylmethadol – Malouetine – Mecamylamine – Memantina – Metadone – Metorfano (Racemorfano) – Metilcaconitina – Metocurina – Mivacurio – Morfanolo (Racemorfanolo) – Neramexane – Ossido nitroso – Pancuronio – Pempidina – Pentamina – Pentolino – Fenciclidina – Pipecuronio – Radafaxina – Rapacuronio – Rocuronio – Surugatoxin – Suxamethonium (Succinylcholine) – Thiocolchicoside – Toxiferine – Trimethaphan – Tropeinium – Tubocurarine – Vecuronium – Xenon

v-d-e Cholinergics
	— Leganti dei recettori
— Inibitori della ricaptazione Emicolinio-3 (Emicolina; HC3) – Trietilcolina Vesamicol Inibitori CHT VAChT Inibitori
— Inibitori enzimatici 1-(-Benzoylethyl)pyridinium – 2-(α-Naphthoyl)ethyltrimethylammonium – 3-Chloro-4-stillbazole – 4-(1-Naphthylvinyl)pyridine – Acetylseco hemicholinium-3 – Acryloylcholine – AF64A – B115 – BETA – CM-54,903 – N,N-Dimetilamminoetilacrilato – N,N-Dimetilamminoetilcloroacetato Reversibili: Carbammati: Aldicarb – Bendiocarb – Bufencarb – Carbaryl – Carbendazim – Carbetamide – Carbofuran – Chlorbufam – Chloropropham – Ethienocarb – Ethiofencarb – Fenobucarb – Fenoxycarb – Formetanate – Furadan – Ladostigil – Methiocarb – Methomyl – Miotine – Oxamyl – Phenmedipham – Pinmicarb – Pirimicarb – Propamocarb – Propham – Propoxur; Stigmini: Ganstigmina – Neostigmina – Fenserina – Fisostigmina – Piridostigmina – Rivastigmina; Altri: Acotiamide – Ambenonio – Donepezil – Edrofonio – Galantamina – Huperzine A – Minaprina – Tacrina – Zanapezil Irreversibile: Organofosfati: Acefato – Azinfos-metile – Bensulide – Cadusafos – Clorethoxyphos – Chlorfenvinphos – Chlorpyrifos – Chlorpyrifos-Methyl – Coumaphos – Cyclosarin (GF) – Demeton – Demeton-S-Methyl – Diazinon – Dichlorvos – Dicrotophos – Diisopropyl fluorophosphate (Guthion) – Diisopropylphosphate – Dimethoate – Dioxathion – Disulfoton – EA-3148 – Echothiophate – Ethion – Ethoprop – Fenamiphos – Fenitrothion – Fenthion – Fosthiazate – GV – Isofluorofato – Isoxathion – Malaoxon – Malathion – Methamidophos – Methidathion – Metrifonate – Mevinphos – Monocrotophos – Naled – agente Novichok – Ometoato – Oxydemeton-Metile – Paraoxon – Parathion – Parathion-Methyl – Phorate – Phosalone – Phosmet – Phostebupirim – Phoxim – Pirimiphos-Methyl – Sarin (GB) – Soman (GD) – Tabun (GA) – Temephos – Terbufos – Tetrachlorvinphos – Tribufos – Trichlorfon – VE – VG – VM – VR – VX; Altri: Demecarium – Onchidal (Onchidella binneyi) Cimerina * Molti degli inibitori dell’acetilcolinesterasi elencati sopra agiscono come inibitori della butirralcolinesterasi. Inibitori ChAT Inibitori AChE Inibitori della BChE
Colina (Lecitina) – Citicolina – Cyprodenate – Dimethylethanolamine (DMAE, deanolo) – Glicerofosfocolina – Meclofenoxate (Centrophenoxine) – Fosfatidilcolina – Fosfatidiletanolamina – Fosforilcolina – Pirisudanolo Acido acetico – Acetilcarnitina – Acetil-coA – Vitamina B5 (Pantethine, Pantetheine, Panthenol) Agenti che rilasciano acetilcolina: α-Latrotossina – β-Bungarotossina; Inibitori del rilascio di acetilcolina: Tossina botulinica (Botox); Riattivatori dell’acetilcolinesterasi: Asoxime – Obidoxime – Pralidoxime — Altri Altri

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