Vipoma
Il colera pancreatico,84 chiamato anche sindrome da diarrea acquosa, ipokaliemia e acloridria (WDHA) o sindrome di Verner-Morrison,85 è un disordine diaristico secretorio associato a neoplasie pancreatiche. La diarrea secretoria in combinazione con un tumore delle isole pancreatiche non a cellule B negli adulti è stata descritta per la prima volta da Verner e Morrison nel 1958.86 Uno dei pazienti da loro riportati era una donna di 19 anni. È ormai ampiamente accettato che il VIP è il principale mediatore coinvolto nella patogenesi della diarrea.87 Negli adulti, circa il 50% dei tumori che producono VIP sono maligni e i restanti sono dovuti ad adenomi pancreatici, iperplasie o ganglioneuromi non pancreatici.88 La maggior parte delle neoplasie che producono VIP nei bambini sono di origine neurogena e includono ganglioneuroblastomi, ganglioneuromi e neuroblastomi.24,89,90 Rari casi sono stati riportati in associazione con neurofibromatosi e feocromocitoma.24 Sono stati riportati 64 casi di VIPoma infantile.24 Le lesioni primarie delle cellule delle isole pancreatiche erano evidenti solo in due di questi bambini. Nel 1979, Ghishan et al.91 sono stati i primi a segnalare l’associazione tra diarrea acquosa prolungata e aumento dei livelli plasmatici di VIP e iperplasia delle cellule non-B del pancreas. Il loro paziente era un neonato di 3 mesi che presentava diarrea secretoria a partire da 2 settimane di età. Dopo una pancreatectomia al 95%, i livelli plasmatici di VIP sono tornati normali. Brenner et al.92 hanno descritto una ragazza di 15 anni con una massiccia diarrea acquosa e con perdita di proteine, alla quale è stato riscontrato un tumore delle cellule islamiche che secerneva alti livelli di VIP. È stata necessaria una pancreatectomia subtotale per rimuovere il tumore. Non ci sono state recidive fino a 6 anni dopo.
VIP è composto da 28 aminoacidi. Poiché la sequenza aminoacidica di VIP è simile a quella della secretina e del glucagone,93 VIP ha funzioni endocrine simili alla secretina, come l’aumento dell’escrezione di bicarbonato pancreatico e l’inibizione della secrezione di acido gastrico stimolata dalla pentagastrina e dall’istamina. VIP ha anche un’azione simile al glucagone per la tolleranza anormale al glucosio. Stimola l’adenosina monofosfato ciclico nelle cellule epiteliali intestinali, con conseguente aumento della secrezione di acqua ed elettroliti nell’intestino tenue che supera la normale capacità di riassorbimento del colon.94 Gli effetti fisiologici generali di VIP includono la vasodilatazione nei letti vascolari sistemici e splancnici, la broncodilatazione, l’immunosoppressione, la secrezione ormonale e l’aumento della motilità gastrica. Il VIP ha un ruolo fondamentale nella regolazione del sonno, del ritmo circadiano e nel controllo neuroendocrino dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.95 La localizzazione del VIP è diffusa in tutto il corpo e si trova normalmente nelle cellule gangliari del sistema nervoso autonomo, nel midollo surrenale, nel cervello, nella vescica e prevalentemente nel tratto gastrointestinale.96 Dalla prima clonazione del gene VIP97 e dalla localizzazione cromosomica,98 sono stati fatti molti importanti progressi nella comprensione della biologia molecolare del VIP, compresa la regolazione del gene da parte dell’innervazione e del controllo ormonale, i meccanismi di splicing e i nuovi siti regolatori scoperti.
Clinicamente, le caratteristiche più importanti del VIPoma sono diarrea profusa, ipocloridria, ipokaliemia e acidosi metabolica. Altre caratteristiche descritte includono vampate cutanee spontanee, insufficienza renale ipokaliemica, ridotta o assente secrezione di acido gastrico, diabete mellito, ipomagnesiemia, ipercalcemia e lacrimazione eccessiva.96
La diagnosi di VIPoma viene fatta sulla base del quadro clinico associato ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di VIP mediante radioimmunodosaggio. I risultati di laboratorio di conferma includono acidosi ipocalemica, azotemia prerenale e diminuzione della secrezione gastrica. La tabella 84-2 riassume i sintomi e i risultati di laboratorio nel VIPoma. I livelli di catecolamina dovrebbero essere ottenuti. Una volta confermata la diagnosi di VIPoma, è necessario determinare se il tumore è situato nel pancreas o in un’altra sede come un ganglioneuroma paraspinale. La tomografia computerizzata e la scintigrafia dei recettori della somatostatina sono indicate nella valutazione (Figura 84-2). Se il pancreas è l’organo di origine sospetto, l’arteriografia selettiva può localizzare il tumore. Il campionamento venoso portale transepatico per VIP può aiutare a localizzare il tumore prima dell’intervento chirurgico.99 L’esplorazione chirurgica è spesso necessaria a fini diagnostici. La conferma della diagnosi viene fatta tramite il rilevamento immunocitochimico dell’enolasi neurone-specifica, del VIP nella neoplasia e la microscopia elettronica per i granuli secretori.1,88
È importante che la disidratazione e lo squilibrio elettrolitico siano corretti prima dell’intervento. Molti agenti palliativi per il sollievo sintomatico sono stati usati con un certo successo (Tabella 84-3) e possono concedere tempo per ulteriori studi diagnostici per localizzare il tumore. Il più potente antagonista farmacologico dei VIPomas è l’analogo della somatostatina a lunga durata d’azione octreotide acetato. Questo farmaco è stato somministrato con successo a pazienti con VIPoma per sopprimere la secrezione di peptidi e la diarrea acquosa.41,87 Il meccanismo d’azione di questo analogo della somatostatina è quello di inibire il rilascio di VIP dal tumore e di inibire la secrezione intestinale a livello dell’enterocita. Le concentrazioni plasmatiche di VIP nei pazienti trattati con octreotide acetato di solito diminuiscono, ma si normalizzano solo nel 30% dei pazienti trattati.100 Sebbene tutti i pazienti trattati con octreotide acetato abbiano risposto inizialmente con un miglioramento della diarrea e una riduzione dei livelli plasmatici di VIP, alcuni pazienti hanno avuto un effetto a breve termine. In altri casi, è stata osservata una situazione di rimbalzo sia per la diarrea che per i livelli di VIP.100 In questi casi, un aumento del dosaggio di octreotide acetato in combinazione con corticosteroidi si è dimostrato utile. L’indometacina può essere utile nei casi di VIPoma associato a livelli elevati di prostaglandina E2.101 Altri agenti farmacologici, tra cui clonidina, fenotiazina, carbonato di litio, propranololo e interferone, possono essere utili in pazienti selezionati in cui altre terapie hanno fallito.
Il trattamento più definitivo del VIPoma è la chirurgia. Poiché la maggior parte dei VIPomi nei bambini sono di origine neurogenica, di solito si trovano nelle surrenali o nell’area retroperitoneale. La rimozione del tumore con o senza chemioterapia aggiuntiva è indicata. Il bambino con VIPoma riportato da Ghishan et al.91 è morto per sepsi dopo una pancreatectomia al 95%. L’esame istopatologico ha rivelato un’iperplasia delle cellule islamiche non B. La ragazza di 15 anni con VIPoma descritta da Brenner et al.92 è stata trovata con un grande tumore del corpo e della coda del pancreas. L’esame microscopico ha rivelato un tumore delle cellule delle isole. Poiché il tumore è stato trovato in 1 dei 25 linfonodi perisplenici e anche in una piccola vena pancreatica, la diagnosi è stata di carcinoma delle cellule delle isole. Una pancreatectomia distale dell’85% ha ottenuto una cura completa in questo paziente. Poiché l’esperienza con il VIPoma pancreatico primario è estremamente limitata nei bambini, le informazioni riguardanti questo tipo di neoplasia pancreatica derivano dalla letteratura per adulti. Questo tipo di neoplasia secretoria si trova solitamente nei due terzi distali del pancreas. Tumori singoli isolati sono stati riportati nell’80% dei pazienti. Circa la metà di tutti i VIPomi sono benigni. Il 25% dei tumori consiste in un’iperplasia delle cellule delle isole.96 Ci si può aspettare una guarigione completa con una pancreatectomia subtotale (85%) per un’iperplasia delle cellule delle isole provata dalla biopsia.1,96 L’escissione della neoplasia primaria, anche in presenza di metastasi epatiche, è indicata per ridurre la massa del tumore per la successiva chemioterapia. La combinazione di 5-fluorouracile, streptozotocina e interferone-α ha un tasso di risposta superiore al 65%.82,83,102