L’aneurisma dell’aorta addominale (AAA) è una dilatazione o rigonfiamento permanente e locale dell’aorta addominale superiore a 30 mm o superiore del 50% al normale diametro aortico. La maggior parte degli AAA colpisce il segmento infrarenale dell’aorta, prossimale alla sua biforcazione in arterie iliache comuni.
Gli AAA sono tra le condizioni cardiovascolari più impegnative: sono generalmente asintomatici, la progressione lenta rappresenta la storia naturale e la rottura è potenzialmente pericolosa per la vita con un tasso di mortalità stimato dell’80% nei pazienti che raggiungono l’ospedale e del 50% in quelli sottoposti a chirurgia urgente. Di conseguenza, l’individuazione degli AAA prima della rottura e la riparazione elettiva rappresentano il pilastro della gestione, e i programmi di screening a ultrasuoni basati sulla comunità hanno dimostrato di ridurre significativamente la mortalità da AAA negli uomini di età compresa tra 65 e 79 anni.
La prevalenza di AAA asintomatici varia tra il 4% e l’8%, ed è sei volte più alta negli uomini che nelle donne. L’incidenza annuale delle nuove diagnosi è dello 0,4-0,7% nelle popolazioni occidentali, che corrisponde a circa 2,5-6,5 AAA per 1000 anni-persona. L’incidenza è circa 10 volte inferiore nelle popolazioni asiatiche. Anche l’età ha un impatto significativo sull’incidenza, e il rischio aumenta del 40% ogni 5 anni dopo i 65 anni. Uno studio di modellazione predittiva ha suggerito la presenza di più di un milione di persone negli Stati Uniti con un AAA.
I meccanismi alla base dello sviluppo e della progressione dell’AAA sono probabilmente multifattoriali e sia i fattori di rischio acquisiti che il background genetico giocano un ruolo.
Il fumo è riconosciuto come la variabile più forte associata all’AAA, e la durata del fumo è ancora più importante del numero di sigarette fumate quotidianamente. Il secondo fattore di rischio più importante è una storia familiare positiva. Gli studi sui gemelli suggeriscono che la proporzione di varianza attribuibile agli effetti genetici può arrivare fino al 70% e avere un parente di primo grado affetto è associato a un raddoppio approssimativo del rischio individuale di sviluppare l’AAA. Anche se l’ereditarietà contribuisce in modo significativo, lo sviluppo dell’AAA è geneticamente complesso e i geni di suscettibilità, piuttosto che le mutazioni causali di un singolo gene, sono probabilmente coinvolti. Le associazioni genetiche sono state identificate e possono fornire informazioni sulla patogenesi degli AAA, ma l’uso di varianti genetiche non è ancora progredito nella pratica clinica per identificare gli individui a rischio.
Età avanzata, sesso maschile, razza caucasica, obesità centrale, alti livelli di assunzione di alcol, presenza di altri aneurismi dei grandi vasi e aterosclerosi sono altre variabili ben definite associate agli AAA. L’ipertensione è comunemente citata come fattore di rischio, ma qualsiasi relazione è debole. L’associazione tra livelli di lipidi plasmatici e AAA non è risultata coerente tra gli studi. Il diabete mellito ha dimostrato di essere protettivo sia contro la suscettibilità che la crescita degli AAA.
Sono stati identificati anche fattori associati alla rottura degli AAA. Il diametro massimo dell’AAA è il predittore più accettato: il rischio annuale stimato di rottura è inferiore all’1% per AAA con un diametro di 50 mm e aumenta progressivamente con l’aumentare delle dimensioni fino al 30% e oltre per AAA di diametro superiore a 80 mm. Il tasso di crescita dell’AAA, il sesso femminile e il fumo rappresentano altre condizioni significativamente correlate al rischio di rottura. L’alta pressione sanguigna può avere un ulteriore impatto indipendente attraverso gli effetti emodinamici sulla parete aortica.
Nel numero attuale del Journal of Internal Medicine, il Dr. Langenskiöld e colleghi hanno scoperto che livelli più elevati di neutrofili e linfociti nel siero erano associati alla presenza di AAA rilevata con l’ecografia, indipendentemente dallo stato di fumatore e da altri potenziali fattori di rischio tra gli uomini di 65 anni che partecipano a un programma di screening per AAA in Svezia. Questi risultati estendono la nozione che gli AAA sono probabilmente la rappresentazione focale di una malattia sistemica e forniscono intuizioni utili per quanto riguarda la fisiopatologia sottostante.
I principali processi coinvolti nello sviluppo degli AAA degenerativi includono infiammazione, stress ossidativo, proteolisi e stress biomeccanico della parete. Una serie complessa e orchestrata di eventi dinamici porta alla perdita di integrità strutturale e alla dilatazione di tutti gli strati della parete aortica come risultato dell’apoptosi delle cellule muscolari lisce, della riduzione dell’elastina e della deposizione compensatoria di collagene (Figura 1).
Un segno distintivo della formazione di AAA è l’intensa risposta infiammatoria. L’infiltrazione di neutrofili e macrofagi è un dato patologico costante e una componente importante dell’infiammazione continua nell’AAA. Queste cellule svolgono un ruolo fondamentale nella produzione di citochine e chemochine e nella rimozione dei detriti cellulari. I macrofagi possono anche influenzare direttamente la funzione delle cellule muscolari lisce. Sia i linfociti B che quelli T sono relativamente abbondanti nei tessuti aneurismatici, e la loro deplezione ha dimostrato di attenuare gli AAA in modelli animali. Esistono, tuttavia, ulteriori livelli di complessità in quanto diversi sottotipi di linfociti possono avere ruoli opposti e uno squilibrio tra fenotipi pro e anti-infiammatori può determinare la progressione della malattia. In accordo, livelli più elevati di cellule T helper infiammatorie sono stati osservati in individui con AAA asintomatico, mentre le cellule T regolatorie risultano protettive attraverso la secrezione di citochine antinfiammatorie con effetti stabilizzanti, come l’interleuchina-10 e il fattore di crescita trasformante-β. In studi epidemiologici, una più alta conta totale dei globuli bianchi è stata associata al rilevamento ecografico di AAA asintomatico e all’ospedalizzazione accidentale per AAA, e livelli aumentati di proteina C-reattiva ad alta sensibilità e altri biomarcatori infiammatori sono stati dimostrati in pazienti AAA.
Le metalloproteinasi della matrice (MMPs) rappresentano una superfamiglia ubiquitaria di endopeptidasi zinco-dipendenti strutturalmente correlate che sono in grado di degradare qualsiasi componente della matrice extracellulare e, quindi, contribuire al rimodellamento vascolare. Sono presenti in condizioni fisiologiche nella parete dei vasi, ma sono marcatamente sovraespressi nel tessuto AAA. La sproporzione nell’attività delle MMPs e dei loro inibitori favorisce la degradazione delle proteine strutturali ed è responsabile della ridotta quantità di elastina, collagene e glicosaminoglicani nel tessuto aneurismatico.
Le cellule immunitarie infiltranti, principalmente macrofagi e neutrofili, possono produrre grandi quantità di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e acido ipocloroso attraverso l’attività della mieloperossidasi e nicotinamide adenina dinucleotide fosfato ossidasi, che impongono lo stress ossidativo e causano danni alle cellule e ai tessuti. Le cellule muscolari lisce possono anche contribuire alla generazione di ROS in risposta alla stimolazione da stress pulsatile, fattore di necrosi tumorale o angiotensina. Altre fonti di ROS sono l’ossido nitrico sintasi inducibile, la cicloossigenasi, la xantina ossidasi e il metabolismo mitocondriale. La disregolazione dei sistemi antiossidanti co-occorre e aumenta i livelli locali e sistemici di ROS. Notevolmente, l’espressione degli enzimi dedicati all’eliminazione dei ROS, come la catalasi, la superossido dismutasi, la glutatione perossidasi e la glutatione reduttasi, sono ridotti nei tessuti AAA di modelli animali e nel siero e nelle cellule polimorfonucleate circolanti ottenute da pazienti con AAA. Gli effetti patologici dell’eccesso di ROS risultante dallo squilibrio nella generazione e clearance includono l’induzione di geni pro-infiammatori, apoptosi e aumento dell’espressione e attivazione delle MMPs.
È stata anche dimostrata una relazione causale tra il sistema renina-angiotensina e la formazione di AAA essendo l’angiotensina-II in grado di promuovere molti dei meccanismi cellulari sopra descritti.
Gli ultimi decenni hanno mostrato un enorme progresso nella comprensione della patobiologia degli AAA. La mancanza di qualsiasi strategia terapeutica specifica e basata su criteri meccanici, tuttavia, sottolinea come la nostra conoscenza sia lungi dall’essere completa e molto lavoro sperimentale e clinico deve essere fatto. Il divario traslazionale tra la ricchezza dei successi preclinici e i fallimenti clinici suggerisce che i modelli animali disponibili possono essere solo parzialmente rappresentativi dei processi umani e i fattori critici non identificati devono essere ancora scoperti. Rispondere a queste domande e affrontare i bisogni clinici insoddisfatti richiederà la cooperazione tra le discipline per integrare le informazioni provenienti da studi epidemiologici, genetici, genomici, di biologia molecolare e di bioingegneria in ambienti sperimentali e umani. Tenendo conto dell’eterogeneità di queste variabili, delle loro interazioni reciproche e della crescita crescente dei dati disponibili, l’intelligenza artificiale è candidata a contribuire ai futuri progressi nel campo. A questo proposito, la fertilizzazione incrociata tra le comunità della vita e dell’informatica dovrebbe essere promossa. Lo sviluppo di algoritmi multivariabili che includono firme molecolari, cellulari e di imaging potrebbe essere di aiuto per identificare gruppi di pazienti ad alto rischio per lo sviluppo e la crescita dell’AAA, prevedere la rottura e la dissezione dell’AAA e infine guidare il processo decisionale clinico su base paziente per paziente.