Discussion
Ad oggi, solo studi necroscopici hanno descritto danni alla piccola mucosa intestinale in pazienti con SSc14, 32; D’Angelo et al. 14 hanno precedentemente menzionato i seguenti danni alla mucosa gastrointestinale legati alla SSc: atrofia muscolare, dilatazione e/o fibrosi dell’ansa duodenale o di altri segmenti dell’intestino tenue (48% vs. 17%). In un’altra serie necroscopica, nella SSc sono stati notati anche linfatici dilatati che drenano l’area infiammata dell’intestino.30 Nei pazienti SSc, piccole serie radiografiche, utilizzando il pasto di bario, hanno mostrato anse dilatate del duodeno (70%) e del digiuno (71%), e più raramente anse dilatate dell’ileo, e diverticoli duodenali/giunali.13, 15, 32, 33 Tuttavia, queste serie precedenti riguardavano sempre pazienti con SSc avanzata che si sottoponevano a indagini radiologiche per sintomi gastrointestinali. Pertanto, i pazienti SSc sintomatici possono rappresentare un sottogruppo con la più grave compromissione gastrointestinale, con conseguente sovrastima dell’intera frequenza e delle caratteristiche delle anomalie della mucosa gastrointestinale. Inoltre, il pasto di bario è un metodo insensibile per rappresentare accuratamente il danno della mucosa gastrointestinale potenzialmente sanguinante.
L’endoscopia con videocapsula è stata segnalata come un test utile per la valutazione delle anomalie della mucosa gastrointestinale.19, 31, 34-36 L’endoscopia con videocapsula è, infatti, facile da eseguire e non comporta né esposizione alle radiazioni né anestesia generale.19, 31, 34-36 Inoltre, i risultati di serie precedenti hanno dimostrato che l’endoscopia con videocapsula può servire come un marcatore affidabile di lesioni gastrointestinali, poiché questo test è normale nei soggetti sani.19, 31 Tuttavia, ad oggi, non ci sono grandi studi sull’endoscopia con videocapsula nella SSc e di conseguenza, la prevalenza di anomalie della mucosa gastrointestinale non è stata determinata in questi pazienti. Il presente studio condotto in quattro ospedali universitari è, per quanto ne sappiamo, il primo a valutare le lesioni della mucosa gastrointestinale nella SSc, utilizzando l’endoscopia con videocapsula. Abbiamo trovato un’alta frequenza (52%) di anomalie della mucosa gastrointestinale nella SSc utilizzando l’endoscopia con videocapsula. Poiché abbiamo studiato 50 pazienti SSc senza alcuna selezione preventiva basata sulla presentazione clinica, il nostro campione sembrava essere rappresentativo dell’intera popolazione SSc. Complessivamente, i nostri risultati mostrano che le anomalie della mucosa gastrointestinale sono prevalenti nella SSc. Inoltre, lo studio attuale sottolinea il fatto che l’endoscopia con videocapsula è un metodo affidabile per rivelare in modo sicuro le anomalie della mucosa gastrica e del piccolo intestino nella SSc. La qualità dei nostri studi con videocapsula era eccellente e completa in tutti i pazienti, e nessun paziente ha sviluppato complicazioni legate all’endoscopia con videocapsula.
Un altro risultato principale di questo studio è che l’endoscopia con videocapsula ha mostrato una predominanza di danno vascolare della mucosa che coinvolge lo stomaco (86,7% delle lesioni gastriche complessive) e il piccolo intestino (# 50% delle lesioni intestinali complessive). Nella nostra esperienza, l’endoscopia con videocapsula ha mostrato varie lesioni vascolari potenzialmente sanguinanti all’interno di: (i) lo stomaco: stomaco a cocomero, angiodisplasia e telangiectasia; e (ii) l’intestino tenue: angiodisplasia e telangiectasia che coinvolgono il duodeno/giunio/ileo. A causa della stretta vicinanza della capsula alla mucosa e del suo alto grado di ingrandimento, l’endoscopia con videocapsula ha portato ad una buona definizione complessiva delle lesioni vascolari gastrointestinali della mucosa, compreso lo stomaco ad anguria. In precedenti serie endoscopiche, lo stomaco a cocomero è stato riportato nel 5,6-22,3% dei pazienti SSc.2, 11 Nello studio attuale, l’endoscopia con videocapsula nei pazienti SSc ha trovato la prevalenza dello stomaco a cocomero fino al 18% nei pazienti SSc utilizzando l’endoscopia con videocapsula. Nei nostri pazienti, l’endoscopia con videocapsula ha mostrato lo stomaco a cocomero con il suo aspetto caratteristico di strisce eritematose prominenti che si irradiano a raggiera dall’antrum al piloro. Gli investigatori precedenti hanno anche suggerito che l’endoscopia con videocapsula potrebbe essere utile nell’individuazione dello stomaco ad anguria.34-37 Infatti, in 128 pazienti, con sanguinamento gastrointestinale oscuro e gastroscopia normale, l’endoscopia con videocapsula ha rivelato lo stomaco ad anguria nel 4,7% dei casi.34 I nostri risultati sono in accordo con i dati precedenti. Dei nostri nove pazienti SSc con stomaco ad anguria rilevato dall’endoscopia con videocapsula, tre pazienti che presentavano anemia da carenza di ferro presentavano gastrite antrale alla gastroscopia. Questi dati possono essere parzialmente spiegati dal fatto che il modello di stomaco a cocomero alla gastroscopia può essere erroneamente interpretato come gastrite antrale; al contrario, l’endoscopia con videocapsula può essere considerata un’endoscopia “fisiologica”, senza la necessità di gonfiare la gastrica e la conseguente compressione della vascolarizzazione (con diminuzione del flusso sanguigno nell’ectasia vascolare), con conseguente stomaco a cocomero prominente.35 Nel complesso, il nostro studio sottolinea il fatto che l’endoscopia con videocapsula può essere un test utile per identificare lo stomaco a cocomero nella fase iniziale, portando a una gestione e terapia appropriate nei pazienti SSc.
Inoltre, il presente studio ha dimostrato che sette dei 15 pazienti SSc (46,7%) hanno mostrato concomitantemente lesioni vascolari gastriche e intestinali. Quindi, i nostri risultati suggeriscono che sia le lesioni vascolari gastriche che quelle della mucosa del piccolo intestino sono un continuum della vasculopatia digestiva legata alla SSc.
Anche se, i meccanismi patologici del coinvolgimento gastrointestinale nella SSc rimangono sconosciuti, è stato postulato che la compromissione del piccolo intestino nella SSc può derivare dal progressivo sviluppo di lesioni istologiche simili a quelle trovate nella pelle.2-4, 7-9 Sono stati proposti i seguenti stadi di coinvolgimento sclerodermico: danno vascolare (grado 0), coinvolgimento neurogenico (grado 1) e coinvolgimento miogenico (grado 2).2-4, 7-9 Il danno vascolare (grado 0) può causare sia ipoperfusione intestinale che ischemia, con conseguente disfunzione subclinica iniziale.2-4, 7-9 A sostegno di questa ipotesi, uno studio prospettico con flussimetro laser-Doppler endoscopico ha dimostrato che il flusso sanguigno medio della mucosa duodenale e gastrica era significativamente ridotto nei pazienti SSc, rispettivamente del 54% e del 61%, rispetto ai volontari sani.38 In un’altra serie, i pazienti SSc hanno anche mostrato un significativo flusso sanguigno della mucosa gastrica ridotto.39 I nostri risultati sono in accordo con questi dati precedenti. In questo caso, le lesioni vascolari gastrointestinali della mucosa sembravano verificarsi presto nel corso della SSc. In primo luogo, lo stomaco a cocomero si è verificato più spesso entro i primi 3 anni dalla diagnosi di SSc; in uno di questi pazienti (11,1%), lo stomaco a cocomero ha preceduto l’inizio della SSc. Questi ultimi dati indicano che la valutazione della SSc (compreso l’esame clinico, gli anticorpi antinucleari, la videocapillaroscopia delle unghie) dovrebbe essere eseguita alla diagnosi di stomaco a cocomero, poiché le manifestazioni sistemiche possono precedere la compromissione cutanea nella SSc. In secondo luogo, la durata mediana della SSc nei nostri pazienti è stata breve (<5 anni), in seguito alla diagnosi di lesioni della mucosa del piccolo intestino con la videocapsula endoscopica.
Da un punto di vista pratico, la conoscenza dei fattori predittivi delle lesioni vascolari mucosali gastrointestinali potenzialmente sanguinanti appare cruciale, al fine di migliorare la diagnosi precoce e la gestione di questo sottogruppo di pazienti SSc. Pertanto, un dato rilevante del nostro studio è stata una maggiore prevalenza di lesioni vascolari mucosali gastrointestinali potenzialmente sanguinanti nei pazienti con lcSSc rispetto a quelli con dcSSc, che è in accordo con i dati precedenti. Alcuni ricercatori hanno, infatti, osservato che la compromissione motoria gastrointestinale tende ad essere più prominente nei pazienti con lcSSc.7, 9 Inoltre, in una serie di 264 pazienti SSc, circa due terzi dei 15 pazienti che presentavano lo stomaco ad anguria, hanno dimostrato lcSSc.2
Inoltre, in letteratura, abbiamo trovato che lo 0-9% dei pazienti SSc con stomaco ad anguria mostrava anticorpi anti-Scl70.2, 40, 41 In questo caso, abbiamo anche notato che solo il 12,2% dei pazienti SSc con lesioni della mucosa vascolare gastrointestinale aveva anticorpi anti-Scl70. Quest’ultimo dato suggerisce che l’anticorpo anti-Scl70 può essere un parametro predittivo negativo delle lesioni della mucosa vascolare gastrointestinale nei pazienti SSc. Al contrario, abbiamo osservato una relazione tra le lesioni della mucosa vascolare gastrointestinale e la presenza di anticorpi anti-centromero. Recentemente, l’anticorpo anti-RNA polimerasi III è stato suggerito come un fattore predittivo di stomaco a cocomero nei pazienti SSc.40, 42 Lo studio attuale non supporta questi dati. Infatti, non abbiamo trovato alcuna correlazione tra la presenza di anticorpi anti-RNA polimerasi III e lo stomaco a cocomero o le lesioni della mucosa vascolare gastrointestinale potenzialmente sanguinanti.
Inoltre, Sulli et al. 43, 44 hanno precedentemente menzionato che punteggi NVC più alti (per la perdita di capillari e la disorganizzazione) erano correlati al coinvolgimento esofageo. In questo caso, i pazienti SSc con lesioni della mucosa vascolare gastrointestinale potenzialmente sanguinanti all’endoscopia con videocapsula, rispetto a quelli senza, hanno sviluppato più frequentemente vasculopatia cutanea grave legata alla SSc, come le ulcere digitali (86,7% contro 57,1%). Questo gruppo di pazienti SSc ha inoltre esibito concomitanti punteggi NVC più alti alla videocapillaroscopia delle unghie. Pertanto, il nostro studio dimostra una forte correlazione tra la presenza di danni vascolari alla mucosa gastrointestinale alla videocapsula endoscopica e la gravità: (i) vasculopatia cutanea clinica (cioè: ulcere digitali); e (ii) anomalie microvascolari alla videocapillaroscopia delle unghie, come mostrato dai valori più alti del punteggio NVC. È interessante notare che i nostri risultati supportano la teoria che la vasculopatia diffusa legata alla SSc sia responsabile di lesioni vascolari cutanee e digestive. Complessivamente, la nostra serie dimostra che la videocapillaroscopia delle unghie è un test utile per la gestione dei pazienti SSc. Infatti, il punteggio NVC dovrebbe essere calcolato di routine, in quanto può portare all’identificazione dei pazienti SSc che sono a più alto rischio di sviluppare lesioni vascolari gastrointestinali della mucosa.
Lo studio attuale sottolinea anche una marcata associazione tra la presenza di lesioni della mucosa vascolare gastrointestinale e l’anemia da carenza di ferro nella SSc. È interessante notare che sei dei nostri pazienti SSc con anemia da carenza di ferro e gastroscopia normale, hanno mostrato lesioni vascolari della mucosa che coinvolgono l’intestino tenue all’endoscopia con videocapsula. Questi ultimi risultati dimostrano che l’endoscopia con videocapsula dovrebbe essere eseguita per rivelare la presenza di piccole lesioni vascolari intestinali (teleangectasia, angiodisplasia) in: (i) pazienti SSc con anemia da carenza di ferro e gastroscopia/colonscopia normale; e (ii) pazienti con stomaco a cocomero persistentemente anemico con SSc in cui, dopo un adeguato trattamento endoscopico, la gastroscopia mostra solo una lieve remanenza di ectasia vascolare antrale. In definitiva, questo può portare a un trattamento endoscopico più mirato.
Un’altra scoperta principale del nostro studio è stata che un paziente SSc ha mostrato atrofia dei villi duodenali e digiunali all’endoscopia sistematica con videocapsula. L’analisi istologica dei campioni di biopsia duodenale ha confermato la diagnosi di malattia celiaca in questo paziente che non presentava segni clinici di malattia celiaca. Lo screening degli autoanticorpi ha rivelato un anticorpo anti-tessuto transglutaminasi. Tre studi precedenti hanno anche rivelato che la malattia celiaca è più frequente nei pazienti SSc che nella popolazione generale (4-8% contro 1%); la maggior parte dei loro pazienti SSc aveva una malattia celiaca asintomatica.45-47 Complessivamente, poiché la malattia celiaca è associata a un aumento del rischio di linfoma, i nostri risultati suggeriscono che i test di screening degli anticorpi celiaci (anticorpi anti-tessuto transglutaminasi) possono essere utili per scoprire la malattia celiaca in fase iniziale nei pazienti con SSc.
Pochi ricercatori hanno descritto la linfangectasia intestinale acquisita nella SSc, che porta all’enteropatia da perdita di proteine.32, 48 Essi hanno ipotizzato che la linfangectasia intestinale acquisita possa essere collegata alla sclerosi intestinale con conseguente ostruzione linfatica.32, 48 Nel nostro studio, otto pazienti con SSc hanno mostrato la linfangectasia intestinale alla videocapsula endoscopica. Tuttavia, solo uno di questi pazienti aveva una sindrome da malassorbimento e gli altri sette pazienti non presentavano sindrome da malassorbimento e/o enteropatia da perdita di proteine.
Un’ultima osservazione rilevante può essere tratta dal nostro studio. Infatti, autori precedenti hanno trovato un aumento del rischio di cancro per la SSc.49, 50 Per quanto riguarda il meccanismo alla base di questa associazione tra SSc e maggiore frequenza di cancro, il danno al DNA, indotto da specie reattive dell’ossigeno, sia nelle cellule mesenchimali che in quelle epiteliali adiacenti, potrebbe essere la causa primaria della trasformazione. Un più alto tasso di rottura cromosomica è stato riscontrato nei fibroblasti e nei linfociti del sangue periferico, che rilasciano entrambi spontaneamente perossido di idrogeno, che si diffonde attraverso le membrane portando al DNA danneggiato.40, 41 Abbiamo scoperto che fino al 4% dei pazienti SSc ha sviluppato una neoplasia gastrointestinale. I nostri risultati indicano che l’endoscopia con videocapsula è un test utile per rivelare il cancro gastrointestinale nella SSc.
In conclusione, il nostro studio dimostra sia l’utilità che la sicurezza dell’endoscopia con videocapsula nell’identificazione delle anomalie della mucosa gastrointestinale nei pazienti SSc. I nostri risultati evidenziano anche una marcata predominanza di danni vascolari della mucosa gastrointestinale potenzialmente sanguinanti nella SSc. Questo suggerisce che l’endoscopia con videocapsula dovrebbe essere eseguita per rivelare la presenza di piccole lesioni vascolari intestinali in: (i) pazienti SSc con anemia da carenza di ferro di origine sconosciuta e gastroscopia/colonscopia normale; e (ii) pazienti con stomaco a cocomero persistentemente anemico con SSc in cui, dopo un adeguato trattamento endoscopico, la gastroscopia mostra solo una lieve remanenza dell’ectasia vascolare antrale. L’endoscopia con videocapsula può risultare in un trattamento più mirato nei pazienti SSc che presentano lesioni gastrointestinali potenzialmente sanguinanti. Inoltre, il nostro studio sottolinea una forte correlazione tra le lesioni vascolari gastrointestinali della mucosa e la presenza di gravi vasculopatie cutanee extra-digestive (cioè: ulcere digitali e punteggi NVC più alti). Questo supporta la teoria che la vasculopatia diffusa legata alla SSc sia responsabile delle lesioni vascolari cutanee e digestive. Pertanto, suggeriamo che NVC può essere un test utile per la gestione dei pazienti SSc. Infatti, il punteggio NVC dovrebbe essere calcolato di routine, in quanto può risultare nell’identificazione dei pazienti SSc a più alto rischio di sviluppare lesioni vascolari gastrointestinali mucosali potenzialmente sanguinanti.