Temperatura corporea normale e definizione di febbre
Anche se varia nel corso della giornata, la temperatura corporea normale è di circa 37,0°C (98,6°F) ed è controllata nel centro termoregolatore dell’ipotalamo anteriore. Una normale variazione di 0,5°C (0,9°F) si verifica negli individui a seconda dell’ora del giorno. Sulla base di uno studio condotto su 148 adulti sani, una temperatura mattutina di >37,2°C o una temperatura pomeridiana di >37,7°C è stata considerata come febbre. Le temperature orali da più di 700 misurazioni in questi adulti variavano da 35,6°C a 38,5°C con una media di 36,8°C ± 0,4°C . I livelli più bassi si sono verificati alle 6 del mattino e quelli più alti tra le 4 e le 6 del pomeriggio. Il 99° percentile per gli adulti sani è stato indicato dalla massima temperatura orale normale di 37,2°C alle 6 del mattino e 37,7°C alle 4 del pomeriggio, fornendo così la base per i cutoff della febbre, che differivano in base all’ora del giorno.
A causa di questa variabilità e dato che l’entità e il significato di una temperatura elevata dipendono dalla specifica popolazione di pazienti, una vasta gamma di definizioni per la febbre sono state riportate in letteratura, e attualmente non esiste un consenso. Sebbene una temperatura corporea di 38,0°C sia usata come valore di soglia per la febbre in diverse definizioni, una temperatura corporea di 38,3°C (101°F) può essere più generalmente accettata per rappresentare la febbre nei pazienti in terapia intensiva, e questa temperatura è raccomandata nelle linee guida per la valutazione di una nuova febbre in pazienti adulti malati in modo critico
Una misurazione esatta della temperatura è fondamentale per la gestione del paziente. I termometri orali sono poco pratici, e le misurazioni della temperatura ascellare non sono raccomandate nei pazienti critici, che sottostimano significativamente la temperatura reale. Pertanto, in terapia intensiva, la temperatura viene misurata utilizzando una serie di metodi diversi, compresi i termistori su sonde intravascolari, vescicali, esofagee o rettali, oltre ai termometri a infrarossi per membrana timpanica e arteria temporale. Sebbene il catetere dell’arteria polmonare sia stato considerato la tecnica di misurazione “gold standard”, nella maggior parte delle situazioni, esistono differenze relativamente piccole tra gli altri metodi comunemente usati.
Febbre e ipertermia
Le principali cause di temperature anormalmente elevate nei pazienti critici possono essere ampiamente classificate come febbri infettive, febbri non infettive e sindromi da ipertermia. Le eziologie infettive della febbre includono tipi batterici, virali, fungini, parassiti e protozoi. Le infezioni batteriche sono l’eziologia più comune e sono tipicamente associate a colture positive. I siti più comuni di infezione batterica nei pazienti critici sono il tratto respiratorio inferiore, il tratto urinario, il flusso sanguigno primario e la regione intra-addominale. Le cause non infettive della febbre sono inoltre comuni e comprendono l’infarto del miocardio, la pancreatite, le reazioni di ipersensibilità alla droga, le reazioni di trasfusione, la malattia tromboembolica venosa, gli ematomi profondi del sito del corpo e la febbre neurogenica come quella che segue l’emorragia subaracnoidea. Le sindromi da ipertermia includono il colpo di calore, la sindrome neurolettica maligna, l’ipertermia maligna, la tireotossicosi grave, il feocromocitoma e la crisi surrenale.
Il dispositivo termostato, che regola la temperatura della stanza in una casa, è paragonabile al modo in cui l’ipotalamo controlla la temperatura del corpo centrale. L’impostazione del termostato nel centro termoregolatore ipotalamico si sposta verso l’alto durante una febbre dovuta a cause infettive o non infettive, cioè, durante la febbre, il “set point” nell’ipotalamo si sposta verso l’alto dall’impostazione “normotermia” ai livelli febbrili. Livelli elevati di prostaglandina E2 nell’ipotalamo sembrano innescare l’aumento del set point, con conseguente attivazione dei neuroni del centro vasomotore che iniziano la vasocostrizione e dei neuroni sensibili al calore che rallentano il loro ritmo di cottura e aumentano la produzione di calore in periferia.
In contrasto con le azioni durante la febbre, l’impostazione del centro termoregolatore durante l’ipertermia rimane invariata a livelli normotermici, mentre la temperatura corporea aumenta in modo incontrollato e prevale sulla capacità di perdere calore. L’esposizione al calore esogeno e la produzione di calore endogeno sono due meccanismi attraverso i quali l’ipertermia può portare a temperature interne pericolosamente elevate.
Poiché non ci sono definizioni mediche chiare per la febbre o l’ipertermia nei pazienti criticamente malati, le definizioni usate all’interno di ogni studio in questa revisione sono diverse. Le temperature anormalmente elevate sono state classificate come febbre, che è controllata dal centro termoregolatore ipotalamico, o ipertermia, in cui la temperatura del corpo aumenta senza il controllo del centro termoregolatore. Inoltre, la febbre alta è stata definita come febbre con temperature corporee marcatamente elevate (ad esempio, >39,5°C) in diversi studi. Pertanto, in questa revisione, abbiamo usato questi termini per le temperature corporee elevate in base alle definizioni di ogni studio.
Anomalie della temperatura corporea e mortalità nei pazienti in terapia intensiva
Le relazioni sull’impatto della febbre sulla mortalità nei pazienti in terapia intensiva sono incoerenti; alcuni studi indicano che la febbre può contribuire alla mortalità, mentre una recente meta-analisi ha suggerito che la presenza di febbre di per sé può non aumentare la mortalità. Peres Bota et al. hanno riferito che i pazienti con febbre avevano una mortalità significativamente maggiore rispetto ai pazienti con normotermia (35,3% vs. 10,3%, P < 0,01) in uno studio prospettico sulla febbre tra 493 pazienti adulti in ICU. La febbre (temperatura interna ≥38,3°C) in 139 (28,2%) pazienti era principalmente presente all’ammissione in ICU (76,3%) ed era di origine infettiva (55%). La causa più comune di febbre non infettiva era la febbre post-operatoria (19%). Circiumaru et al. hanno studiato prospetticamente la febbre (temperatura interna ≥38,4°C) in 100 ricoveri consecutivi di 93 pazienti per un periodo di 4 mesi e hanno trovato febbre nel 70% dei ricoveri. C’erano proporzioni simili di eziologie infettive e non infettive, e la maggior parte delle febbri durava <5 giorni. La presenza di febbre prolungata (>5 giorni) è stata associata a un aumento della mortalità (62,5% vs. 29,6% per febbre prolungata e febbre, rispettivamente, P < 0,0001).
Laupland et al. hanno studiato la febbre in 20.466 pazienti adulti malati critici con e senza infezioni dal 2000 al 2006 . Le incidenze cumulative di febbre (temperatura del nucleo ≥38,3°C) e febbre alta (temperatura del nucleo ≥39,5°C) erano rispettivamente del 44% e dell’8%. Le colture batteriche positive sono state associate al 17% e al 31% degli episodi di febbre e di febbre alta, rispettivamente. Sebbene la presenza di febbre non fosse associata a un aumento della mortalità, la presenza di febbre alta era associata a un rischio di morte significativamente aumentato (12% vs. 20,3%, rispettivamente, P < 0,0001). È stato suggerito che la febbre alta potrebbe provocare complicazioni come aritmie cardiache, tachicardia, aumento della domanda di ossigeno, convulsioni e danni cerebrali.
Per quanto riguarda l’associazione della febbre con la mortalità nei pazienti in terapia intensiva, l’impatto della febbre non è coerente, e la presenza della febbre stessa potrebbe non contribuire all’aumento della mortalità come suggerito in una recente meta-analisi. Tuttavia, più specificamente, le febbri alte (≥39,5°C) e le febbri prolungate (>5 giorni) possono essere associate a un aumento del rischio di mortalità
Comparativamente, un’attenzione limitata è stata data all’ipotermia, che è stata anche associata a un aumentato rischio di mortalità nei pazienti critici. Laupland et al. hanno valutato 10.962 pazienti in ICU, e il 10% dei pazienti aveva un’ipotermia lieve (35.0°C-35.9°C), il 5% aveva un’ipotermia moderata (32°C-34.9°C), l’1% aveva un’ipotermia grave (<32°C), il 21% dei pazienti aveva una febbre lieve (38.3°C-39.4°C), e il 5% aveva una febbre alta (>39.5°C) alla presentazione. La normotermia era presente in 6.133 pazienti (55%). La mortalità complessiva in questi pazienti in terapia intensiva è stata del 18%: 14% con normotermia, 22% con ipotermia lieve, 38% con ipotermia moderata, 60% con ipotermia grave, 18% con febbre lieve, 21% con febbre alta, e 30% con anomalie di temperatura miste. Anche se la febbre alla presentazione non era associata a un rischio di morte significativamente aumentato, l’ipotermia era un fattore predittivo indipendente per la morte nei pazienti in terapia intensiva medica. Pertanto, l’ipotermia può essere un fattore importante e potenzialmente modificabile associato a un aumento del rischio di morte nei pazienti critici.
Anomalie della temperatura corporea nei pazienti con sepsi grave
La febbre può non essere sempre associata a un aumentato rischio di mortalità nei pazienti con sepsi. Un recente studio retrospettivo con dati provenienti dall’Australia, dalla Nuova Zelanda e dal Regno Unito ha riportato che un picco elevato della temperatura corporea nelle prime 24 ore dopo il ricovero in terapia intensiva era associato a una diminuzione della mortalità in ospedale nei pazienti con infezione. Il rischio di mortalità più basso era tra i pazienti con una temperatura compresa tra 39°C e 39,4°C. Tuttavia, il rischio di mortalità era aumentato tra i pazienti con lo stesso intervallo di temperatura che non avevano un’infezione.
Analogamente, lo studio Fever and Antipyretic in Critically Illents Evaluation (FACE) ha osservato una tendenza alla diminuzione della mortalità a 28 giorni nei pazienti settici con temperature ≥39,5°C, mentre il contrario è stato dimostrato per i pazienti non settici con temperature ≥39,5°C . Swenson et al. hanno analizzato prospetticamente 823 pazienti adulti in terapia intensiva chirurgica con sepsi legata a infezioni del flusso sanguigno tra il 1996 e il 2005 in cui la febbre è stata definita come una temperatura ≥38,5°C . La morte si è verificata in 148 pazienti con infezioni del flusso sanguigno (18,0%), e 541 (65,7%) pazienti erano febbricitanti alla diagnosi. La mortalità nei pazienti con e senza febbre era 12,9% e 27,7%, rispettivamente (P < 0,0001). Una temperatura massima più alta era protettiva contro la mortalità (OR = 0,60, P < 0,0001). Di conseguenza, gli autori hanno suggerito che la febbre durante un’infezione del flusso sanguigno migliora la sopravvivenza nei pazienti chirurgici con sepsi.
Al contrario, l’ipotermia può essere associata a un aumento del rischio di mortalità nei pazienti con sepsi grave come evidenziato da precedenti studi di grandi dimensioni (Tabella 1) . L’incidenza dell’ipotermia (<35,5°C) era del 9% nel Methylprednisolone Severe Sepsis Study, del 10% nel Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study of Glucocorticoid Therapy, e del 9,6% nel Ibuprofen Sepsis Study, e tutti questi studi includevano solo pazienti con sepsi grave. L’incidenza della mortalità a 28 o 30 giorni nei pazienti con ipotermia rispetto a quelli senza ipotermia in questi studi era 62% contro 26%, 57% contro 28%, e 70% contro 35%, rispettivamente. L’incidenza dell’ipotermia nello studio NORASEPT II, in cui erano inclusi solo i pazienti con shock settico, era del 21%. La mortalità nei pazienti con ipotermia e in quelli senza ipotermia era rispettivamente del 59% e del 34%. Anche i risultati del recente studio che abbiamo condotto sono coerenti con questi risultati (Tabella 1). In sintesi, l’ipotermia può complicare la sepsi grave in circa il 10% al 20% dei pazienti e potrebbe essere associata a un rischio di mortalità che è il doppio di quello dei pazienti non ipotermici.
Anche se ci sono diverse segnalazioni di anomalie della temperatura corporea in pazienti con sepsi, c’è una relativa scarsità di informazioni sulle influenze dell’ipertermia o dell’ipotermia sulla gravità della malattia e sugli esiti in pazienti con sepsi grave. Abbiamo studiato l’associazione tra temperatura corporea, gravità della malattia e risultati del paziente in pazienti con una diagnosi definitiva di sepsi grave in uno studio prospettico, multicentrico, osservazionale. Seicentoventiquattro pazienti con sepsi grave sono stati raggruppati in base alla loro temperatura corporea in sei categorie basate sui dati di temperatura dell’Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II): ≤35.5°C, 35.6°C-36.5°C, 36.6°C-37.5°C, 37.6°C-38.5°C, 38.6°C-39.5°C, e ≥39.6°C. I pazienti con temperatura ≤36,5°C avevano punteggi di Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) significativamente peggiori rispetto ai pazienti con temperatura >37,5°C il giorno dell’arruolamento. Sebbene la mortalità non fosse correlata a intervalli di temperatura corporea ≥37,6°C rispetto all’intervallo di riferimento di 36,6°C-37,5°C, il rischio relativo di mortalità a 28 giorni era significativamente maggiore nei pazienti con 35,6°C-36,5°C e ≤35,5°C (odds ratio 2,032 e 3,096, rispettivamente) (Tabella 2). Quando i pazienti sono stati divisi in gruppi in base alla presenza (≤36,5°C, n = 160) o all’assenza (>36,5°C, n = 464) di ipotermia, quelli con ipotermia avevano una peggiore gravità fisiologica e tassi di mortalità a 28 giorni e in ospedale significativamente più alti di quelli senza ipotermia (Tabella 3). La presenza di ipotermia era un predittore indipendente di mortalità a 28 giorni, e le differenze tra i pazienti con e senza ipotermia sono state osservate indipendentemente dalla presenza di shock settico.
Trattamento della febbre nei pazienti critici e nei pazienti con sepsi grave
Diversi studi hanno suggerito che la soppressione della risposta febbrile con farmaci antipiretici potrebbe peggiorare gli esiti dei pazienti; Tuttavia, questa conclusione si basa su studi clinici che avevano dimensioni del campione insufficienti per rilevare differenze nella mortalità. Una meta-analisi di Hammond e Boyle ha dimostrato che in pazienti critici, compresi quelli con lesioni neurologiche, i nuovi metodi di raffreddamento fisico e le infusioni continue di farmacoterapia antipiretica hanno abbassato la temperatura in modo più efficace rispetto al raffreddamento fisico convenzionale e al dosaggio in bolo della terapia antipiretica farmacologica, rispettivamente. Un’altra meta-analisi ha dimostrato che la terapia antipiretica non ha un impatto significativo sulla mortalità nei pazienti settici (pooled OR 1,08, 95% CI 0,6-1,96). Anche se la terapia antipiretica in pazienti adulti critici può essere sicura e fattibile, l’impatto del controllo della temperatura sulla mortalità dei pazienti critici febbrili è ancora sconosciuto.
Risultati contrastanti sono stati riportati da studi recenti che indagano la mortalità in relazione al controllo della febbre in pazienti con sepsi utilizzando il trattamento antipiretico o il raffreddamento esterno . Nello studio FACE è stata studiata l’associazione indipendente della febbre e dell’uso di trattamenti antipiretici sulla mortalità in pazienti critici non neurologici con e senza sepsi (n = 1.425). Hanno riportato che il trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o acetaminofene ha aumentato indipendentemente la mortalità a 28 giorni nei pazienti settici (FANS: OR aggiustato 2,61, P = 0,028; acetaminofene: OR aggiustato 2,05, P = 0,01), ma non nei pazienti non settici. Il controllo della febbre mediante raffreddamento esterno per il fabbisogno di vasopressori nello shock settico è stato valutato in uno studio multicentrico, randomizzato e controllato. I pazienti febbrili con shock settico che richiedono vasopressori, ventilazione meccanica e sedazione sono stati assegnati al raffreddamento esterno (n = 101) per raggiungere la normotermia (36,5°C-37°C) per 48 ore o nessun raffreddamento esterno (n = 99). L’endpoint primario era il numero di pazienti con una diminuzione del 50% della dose di vasopressore al basale dopo 48 ore. Una diminuzione della dose di vasopressore era significativamente più comune con il raffreddamento esterno dopo 12 ore di trattamento (54% vs. 20%; differenza assoluta, 34%; 95% CI -46 a -21, P < 0,001). L’inversione dello shock durante il soggiorno in terapia intensiva era significativamente più comune con il raffreddamento, e il gruppo di raffreddamento aveva una mortalità a 14 giorni significativamente più bassa (19% vs. 34%; differenza assoluta, -16%; 95% CI da -28 a -4, P = 0,013). Pertanto, il controllo della febbre mediante raffreddamento esterno può diminuire le richieste di vasopressori e la mortalità precoce durante lo shock settico. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire il ruolo della febbre e del suo controllo nei pazienti con sepsi grave.