Background: Abbiamo precedentemente riportato che un anticorpo bispecifico umanizzato anti-fattore IXa/X, hBS23, imita la funzione del FVIII anche in presenza di inibitori del FVIII, e ha un’attività emostatica preventiva contro le emorragie in un modello animale di emofilia A acquisita. Dopo un’ulteriore ingegneria molecolare di hBS23, abbiamo recentemente identificato un anticorpo bispecifico umanizzato migliorato, ACE910, per la ricerca clinica.
Obiettivi: Chiarire la potenza emostatica in vivo di ACE910 esaminando il suo effetto contro le emorragie in corso, e determinare i suoi parametri farmacocinetici per discutere della sua potenza per l’uso profilattico.
Metodi: Un modello di primate non umano di emofilia A acquisita è stato stabilito iniettando un anticorpo neutralizzante del FVIII del primate. Quando le emorragie sono emerse a seguito di una procedura di induzione artificiale del sanguinamento, ACE910 o FVIII ricombinante suino (rpoFVIII) è stato somministrato per via endovenosa. rpoFVIII è stato inoltre somministrato due volte al giorno nei 2 giorni successivi. I sintomi di sanguinamento sono stati monitorati per 3 giorni. Sono stati eseguiti anche uno studio farmacocinetico e simulazioni di dosaggio multiplo di ACE910.
Risultati: Un singolo bolo di 1 o 3 mg kg-1 ACE910 ha mostrato un’attività emostatica paragonabile a quella di 10 U kg-1 (due volte al giorno) rpoFVIII contro le emorragie in corso. I parametri farmacocinetici determinati di ACE910 includevano una lunga emivita (3 settimane) e un’alta biodisponibilità sottocutanea (quasi il 100%). I risultati della simulazione basati sui parametri farmacocinetici hanno indicato che il livello emostatico di cui sopra potrebbe essere mantenuto con la somministrazione sottocutanea una volta alla settimana di ACE910, suggerendo la possibilità di una profilassi più efficace.
Conclusioni: ACE910 può offrire un’opzione alternativa di trattamento su richiesta per i pazienti con emofilia A, così come una supplementazione di routine facile da usare e aggressiva.