Uso dell’Aripiprazolo nel trattamento della schizofrenia: Consensus Report
Il vantaggioso profilo beneficio/rischio degli agenti antipsicotici atipici rispetto agli agenti convenzionali si riflette nelle raccomandazioni che gli agenti atipici siano usati non solo come trattamento di prima linea della schizofrenia in generale, ma anche per i pazienti che sperimentano eventi avversi inaccettabili (principalmente EPS con agenti convenzionali), pazienti in recidiva che hanno precedentemente sperimentato una gestione insoddisfacente dei sintomi e pazienti che hanno avuto problemi di sicurezza con altri agenti.Aripiprazolo è stato autorizzato all’uso nella UE nel giugno 2004. A causa dell’efficacia favorevole e del profilo di effetti avversi dell’aripiprazolo, l’aripiprazolo è ben posizionato tra i farmaci di prima scelta per la schizofrenia e può essere una scelta particolarmente attraente per i pazienti con primo inizio di psicosi o per i pazienti che hanno avuto problemi di effetti collaterali mentre ricevevano altri farmaci antipsicotici. L’Aripiprazolo ha un comodo programma di somministrazione una volta al giorno e può essere assunto con o senza cibo. In particolare, le valutazioni di preferenza del farmaco dallo studio americano BETA (Broad Effectiveness Trial with Aripiprazole), uno studio clinico di 8 settimane sull’efficacia dell’aripiprazolo condotto in un ambiente ambulatoriale, ha mostrato che il 64% dei pazienti e il 55% dei caregiver hanno assegnato all’aripiprazolo la massima preferenza di valutazione del questionario del farmaco di molto meglio del loro farmaco precedente. Nello studio BETA, >1200 pazienti ambulatoriali con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo sono passati dal loro precedente farmaco antipsicotico all’aripiprazolo a causa dell’efficacia subottimale e/o dell’incapacità di tollerare gli effetti avversi. Un altro gruppo di pazienti (n = 302) è passato a un farmaco antipsicotico diverso dall’aripiprazolo (olanzapina, risperidone, quetiapina o ziprasidone); solo il 34% dei pazienti e il 19% dei caregiver di questo gruppo ha ritenuto di essere passato a un farmaco molto migliore del precedente.
Le raccomandazioni contenute nell’attuale rapporto di consenso sono basate sull’esperienza clinica acquisita con l’aripiprazolo in contesti pratici reali da esperti nel trattamento della schizofrenia. L’obiettivo principale di queste linee guida è quello di fornire indicazioni semplici e chiare per l’uso dell’aripiprazolo nel trattamento della schizofrenia. Vengono considerate due fasi di trattamento distinte: il trattamento dell’episodio acuto e il trattamento di mantenimento a lungo termine per la prevenzione delle ricadute. Bisogna sottolineare che il dosaggio ottimale di aripiprazolo dipende dalle caratteristiche di ogni paziente, dai sintomi presenti e dalle impostazioni del trattamento. Fattori come l’età, il trattamento precedente, la sensibilità al farmaco, la storia familiare, le comorbilità e i trattamenti concomitanti devono essere tutti considerati. Gli aggiustamenti del dosaggio non sono indicati di routine sulla base dell’età, del sesso, della razza o della compromissione renale o epatica, ma la dose normale di aripiprazolo deve essere ridotta di almeno la metà quando vengono co-somministrati potenziali inibitori dell’enzima del citocromo P450 (CYP) 3A4, come il ketoconazolo, o potenziali induttori del CYP2D6, come la fluoxetina o la paroxetina. Quando un induttore potenziale del CYP3A4, come la carbamazepina, viene aggiunto alla terapia con aripiprazolo, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata (raddoppiata nel caso specifico della carbamazepina). La gestione dei sintomi concomitanti e degli effetti avversi nella schizofrenia trattata con aripiprazolo è documentata nella tabella 2 e si applica a tutti i gruppi di pazienti discussi di seguito. Le nostre raccomandazioni sono simili a quelle delle recenti linee guida di consenso del Regno Unito e riflettono anche le pratiche riportate nello studio BETA.
La psicosi attiva influenza negativamente lo stato funzionale del paziente e la qualità della vita, e i comportamenti associati possono essere pericolosi per la sicurezza di sé e degli altri. Gli obiettivi del trattamento di un episodio acuto sono un rapido sollievo dai sintomi psicotici positivi e dall’agitazione, seguito dalla stabilizzazione e dalla preparazione del paziente alla terapia di mantenimento a lungo termine. Un intervento tempestivo nel paziente con sintomi acuti è molto importante, poiché un ritardo nell’iniziare il trattamento farmacologico comporta un esito peggiore a lungo termine. Un altro punto importante in questo contesto è che il trattamento della schizofrenia è un processo che dura tutta la vita. Qualsiasi terapia per la schizofrenia dovrebbe essere progettata, se possibile, fin dall’inizio per tenere conto della fase di mantenimento a lungo termine. Sottolineiamo l’importanza di sviluppare un’alleanza terapeutica coinvolgendo il paziente e la sua famiglia in una relazione di trattamento collaborativo. È importante che non ci siano lacune nell’erogazione del servizio, poiché i pazienti sono vulnerabili alle ricadute dopo la dimissione e hanno bisogno di sostegno per adattarsi alla vita in comunità.
I pazienti che vivono un primo episodio di schizofrenia sono probabilmente più sensibili agli eventi avversi del trattamento, che possono successivamente avere un impatto sulla futura aderenza alla terapia e sulla prognosi a lungo termine. In accordo con il gruppo di consenso del Regno Unito, riteniamo che il profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole e facilmente gestibile dell’aripiprazolo possa rivelarsi particolarmente vantaggioso in questi pazienti.
In Italia, l’aripiprazolo è disponibile nei dosaggi da 5 mg, 10 mg e 15 mg. Il produttore raccomanda un dosaggio iniziale di 10-15 mg/giorno e un dosaggio target di 15 mg/giorno. Negli studi clinici, l’aripiprazolo ha dimostrato di essere efficace in un range di dosaggio di 10-30 mg/giorno e, sebbene dosi più alte della dose target raccomandata di 10-15 mg/giorno non abbiano necessariamente mostrato una maggiore efficacia negli studi di variazione della dose, alcuni pazienti possono aver bisogno di aumentare la dose di 15 mg/giorno.
Il controllo dell’agitazione all’inizio del trattamento di qualsiasi episodio acuto è estremamente importante. Poiché l’aripiprazolo non è un farmaco sedativo e ha bassa affinità per i recettori istaminici e muscarinici, i pazienti trattati con aripiprazolo possono aver bisogno di essere trattati con farmaci sedativi per controllare l’ansia o l’agitazione. Si raccomanda di aggiungere alla terapia con aripiprazolo una benzodiazepina o un farmaco con proprietà antistaminiche o anticolinergiche, come idrossizina, niaprazina, difenidramina o clorpromazina (nel caso di pazienti resistenti al trattamento per i quali può essere indicato l’uso di due agenti neurolettici). Si suggerisce inoltre che l’aripiprazolo 30 mg/giorno, che può avere un effetto sedativo maggiore rispetto alle dosi più basse, sia considerato per la maggior parte dei pazienti ricoverati per episodi acuti. Il trattamento con aripiprazolo può essere iniziato sia in ospedale che in ambulatorio, con una progressione più lenta fino al dosaggio massimo raccomandato per i pazienti ambulatoriali. Come per altri farmaci antipsicotici, i pazienti ambulatoriali che iniziano il trattamento con aripiprazolo dovrebbero essere monitorati regolarmente con telefonate o altri contatti con i curanti per le prime 2 o 3 settimane di trattamento. La tabella 3 delinea i dosaggi e gli orari di somministrazione proposti per l’aripiprazolo che sono stati, nella nostra esperienza, efficaci nella gestione dell’episodio acuto nei pazienti schizofrenici.
Pazienti naïve al trattamento e senza farmaci. Poiché il paziente naïve al trattamento sta generalmente sperimentando un episodio psicotico per la prima volta, un intervento tempestivo è essenziale per ridurre la gravità dell’episodio acuto; tuttavia, è altrettanto importante assicurarsi che la diagnosi di schizofrenia sia corretta. In generale, una volta che la diagnosi di schizofrenia è stata confermata, se l’aripiprazolo è il trattamento di prima linea scelto, i pazienti al primo episodio dovrebbero essere trattati con una dose iniziale di 10-15 mg/giorno, ma nei pazienti sensibili al farmaco, la dose iniziale raccomandata può essere di 5 mg/giorno per 1 o 2 settimane, dopo di che si dovrebbe valutare la necessità di aumentare la dose a 10 o 15 mg/giorno. Poiché l’aripiprazolo non sembra avere effetti sedativi significativi alle dosi terapeutiche raccomandate, può essere necessaria un’ulteriore sedazione, in particolare nei pazienti agitati. Le benzo-diazepine (lorazepam) sono state ampiamente utilizzate in questo contesto. In alternativa, farmaci come l’acido valproico e il gabapentin sono stati usati per controllare l’agitazione. Nei pazienti agitati e aggressivi non sottoposti a trattamento è preferibile iniziare il trattamento in un ambiente ospedaliero, se possibile, con il successivo aggiustamento della dose eseguito in ambiente ambulatoriale man mano che i sintomi si stabilizzano.
Il verificarsi di un episodio acuto in un paziente che è attualmente senza farmaci, ma è stato precedentemente trattato con un agente antipsicotico, può richiedere una dose iniziale di 15 mg/giorno. Se il controllo dell’agitazione è un problema importante, la dose massima di 30 mg/giorno, che può avere alcuni effetti sedativi, può essere raggiunta il secondo giorno nel setting ospedaliero. Se si verificano problemi di tollerabilità con alte dosi di aripiprazolo, si raccomanda di ridurre la dose (da 30 mg/giorno a 15 mg/giorno o da 15 mg/giorno a 10 mg/giorno). Nella nostra esperienza, l’aripiprazolo 30 mg/die è generalmente ben tollerato e non sono state notate differenze significative nella comparsa di effetti avversi nel range 10-30 mg/die. Come menzionato sopra, il lorazepam può essere usato per aiutare a controllare l’agitazione durante la fase acuta con buoni risultati; in alternativa, possono essere usati farmaci come l’acido valproico o il gabapentin.
Pazienti bassi/non-compiacenti. In un paziente a bassa/non-compliance che ha una ricaduta durante la terapia con il suo antipsicotico attualmente prescritto, è importante scoprire quando il trattamento è stato interrotto (quanto tempo il paziente è stato senza farmaci) e perché il trattamento è stato interrotto. Le ragioni della bassa/non-compliance possono includere sintomi residui o refrattari ed effetti avversi del trattamento. In questo gruppo di pazienti, è importante essere consapevoli dell’uso di un precedente agente antipsicotico e dei suoi possibili effetti sui diversi sistemi neurotrasmettitoriali. I sintomi da astinenza non sono rari se i farmaci precedentemente somministrati avevano una forte attività antistaminica o anticolinergica. La co-somministrazione di farmaci sedativi (benzodiazepine) durante la ricaduta è quindi raccomandata.
I dosaggi di Aripiprazolo per i pazienti poco / non conformi sono simili a quelli raccomandati per il paziente acuto agitato senza farmaci. Se il controllo dell’agitazione è un problema, la dose massima di 30 mg/giorno può essere raggiunta il secondo giorno nel setting ospedaliero. Per ragioni di sicurezza, in un setting ambulatoriale, il paziente acutamente agitato, basso/non-compliant può beneficiare di una dose iniziale di aripiprazolo di 15 mg/giorno, che può essere aumentata più gradualmente a 30 mg/giorno secondo la risposta clinica al trattamento.
Nei pazienti non agitati, si raccomanda una dose iniziale di 10 mg/giorno, con valutazione dopo 2 settimane per aumentare il dosaggio a 15 mg/giorno se necessario. Se la risposta terapeutica è insufficiente, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/giorno. Se si verificano problemi di tollerabilità, si raccomanda di ridurre la dose a 10 mg/giorno.
Per evitare ricadute nel paziente schizofrenico, è importante continuare il trattamento antipsicotico dopo la stabilizzazione del paziente dopo un episodio acuto. Tuttavia, anche i pazienti relativamente stabili che ricevono una terapia di mantenimento con un altro antipsicotico (tipicamente un agente antipsicotico di seconda generazione) possono aver bisogno di passare all’aripiprazolo a causa della mancanza di efficacia o degli effetti avversi inerenti al loro trattamento. Questi possono includere EPS, aumento di peso, iperglicemia, iperlipidemia, condizioni cardiovascolari e aumento della prolattina nel siero. Altre ragioni possono includere una bassa compliance, una risposta incompleta al trattamento o una qualità di vita meno che soddisfacente. Alcuni dei principali punti di forza dell’aripiprazolo sono la sua efficacia per quanto riguarda i sintomi positivi e negativi, i benefici cognitivi e il suo profilo di tollerabilità favorevole in termini di EPS, peso, profili lipidici e livelli di prolattina. In termini di sicurezza, il profilo metabolico favorevole dell’aripiprazolo potrebbe essere considerato un fattore importante nel trattamento a lungo termine. Inoltre, la mancanza di effetti sedativi a dosi clinicamente efficaci (10 mg/giorno e 15 mg/giorno) può aiutare a motivare i pazienti a continuare la terapia di mantenimento con l’aripiprazolo. Quando si considera la terapia di mantenimento, è importante ricordare anche che una volta che i sintomi principali, positivi e negativi, sono sotto controllo, il paziente trae grande beneficio da una combinazione di farmacoterapia e trattamento psicosociale. Questa strategia dovrebbe aiutare i pazienti a sfruttare al meglio il potenziale di miglioramento del funzionamento sociale facilitato dall’attività ad ampio spettro dell’aripiprazolo.
Strategia di cambiamento. La ricaduta può verificarsi durante la terapia con qualsiasi agente antipsicotico come conseguenza della mancanza di efficacia del farmaco o a causa della progressione della malattia. Se la ricaduta è il risultato di una scorretta applicazione della terapia, il precedente trattamento antipsicotico deve essere aggiustato e rivalutato prima di cambiare farmaco. Allo stesso modo, le ragioni della non conformità dovrebbero essere comprese prima di cambiare il trattamento. Dopo aver confermato che la conformità al trattamento era accettabile e che il trattamento precedente è stato somministrato correttamente, si può raccomandare il passaggio a un altro antipsicotico.
Quando si cambiano i regimi di trattamento in un paziente attualmente medicato, è importante adottare una strategia che eviti possibili reazioni di rimbalzo derivanti dal passaggio a un antipsicotico con un profilo recettoriale diverso.
La tabella 4 delinea la nostra strategia raccomandata per il passaggio all’aripiprazolo da un altro agente antipsicotico. Sebbene ci sia più di una strategia di passaggio potenzialmente sicura, suggeriamo che, ove possibile, venga impiegato un approccio cauto e graduale che preveda la riduzione del farmaco originale. Per ragioni di sicurezza, raccomandiamo inoltre che i pazienti ambulatoriali agitati che subiscono una ricaduta durante un’adeguata terapia di mantenimento con un altro agente ricevano una dose iniziale di aripiprazolo più bassa rispetto ai pazienti ricoverati (10 mg/die rispetto a 15 mg/die). I pazienti ospedalizzati e ambulatoriali non agitati che sperimentano un episodio acuto possono beneficiare della stessa strategia di cambio descritta per i pazienti ambulatoriali agitati. L’aripiprazolo ha un’affinità istaminica e colinergica marcatamente più ridotta rispetto alla maggior parte degli altri antipsicotici e, se lo switch viene condotto troppo rapidamente, si possono osservare sintomi di astinenza, specialmente se il precedente antipsicotico aveva attività antistaminica o anticolinergica sedativa. Tali eventi avversi possono essere controllati dalla somministrazione di farmaci anticolinergici o antistaminici, ma il passaggio da agenti con forte attività anticolinergica e/o antistaminica deve essere fatto lentamente, incorporando la sovrapposizione del farmaco precedente con l’aripiprazolo per 4-6 settimane in modo da evitare di indurre una sindrome da astinenza che può simulare il riemergere di psicosi o agitazione, acatisia, ansia o insonnia.
Un’altra ragione per impiegare un passaggio graduale all’aripiprazolo è che è concepibile che, a causa del suo parziale agonismo dei recettori della dopamina, l’aripiprazolo possa esercitare un’esagerata attività agonistica della dopamina se il primo antipsicotico viene ritirato troppo rapidamente, lasciando un ambiente di recettori della dopamina up-regolati.
Inoltre, la lunga emivita dell’aripiprazolo può richiedere fino a 7-10 giorni di trattamento per raggiungere un’adeguata attività antidopaminergica per compensare sufficientemente una rapida riduzione del blocco della dopamina quando il primo agente viene ritirato bruscamente. L’agitazione nel corso di qualsiasi trattamento antipsicotico può essere interpretata erroneamente come un’indicazione che il farmaco non è efficace. È importante essere consapevoli che i farmaci antipsicotici generalmente raggiungono lo steady-state dopo 1-2 settimane e che è quindi consigliabile monitorare e controllare qualsiasi sintomo che possa riflettere un’esacerbazione della schizofrenia in questo periodo di tempo. La nostra preferenza per un approccio conservativo al passaggio dei pazienti all’aripiprazolo è conforme alle raccomandazioni della letteratura che favoriscono un approccio conservativo per quanto riguarda le strategie di passaggio agli agenti antipsicotici in generale.
La strategia di passaggio all’aripiprazolo ha un approccio diverso da quello descritto sopra quando il paziente viene passato dalla clozapina. Poiché la clozapina è limitata ai pazienti che sono resistenti ad altri trattamenti, un passaggio ad un altro agente antipsicotico dovrebbe essere raccomandato solo in quei casi con gravi effetti avversi legati alla clozapina. Il passaggio dalla clozapina all’aripiprazolo deve essere effettuato molto lentamente. In alcuni casi, il passaggio può richiedere mesi per essere completato. L’esperienza clinica in questa situazione è piuttosto limitata e abbiamo scoperto che è difficile eliminare completamente la clozapina. Tuttavia, la dose può essere ridotta gradualmente al 50% della dose di mantenimento senza molti problemi, e una possibile strategia per diminuire gli effetti avversi della clozapina mantenendo l’efficacia antipsicotica è quella di aggiungere l’aripiprazolo a un regime di mantenimento di clozapina a basso dosaggio (50% della dose di mantenimento abituale).
In accordo con i risultati degli studi clinici, gli effetti avversi più comuni legati all’aripiprazolo nei nostri studi includono cefalea, nausea, insonnia e acatisia. Durante il passaggio all’aripiprazolo, nei nostri pazienti è stata occasionalmente osservata diarrea. Il dosaggio di 30 mg/giorno può risultare in una maggiore sedazione rispetto a dosi inferiori, ma è comunque ben tollerato. Il trattamento degli effetti avversi è importante per mantenere la conformità al regime di trattamento.
Mal di testa e nausea sono spesso transitori e di solito scompaiono dopo pochi giorni di trattamento. La nausea, se presente, tende a verificarsi principalmente nei primi giorni di trattamento e può essere controllata riducendo la dose di aripiprazolo o somministrando il farmaco con il cibo. Se non si risolve con questi metodi, può essere necessario un antiemetico.
L’insonnia può essere generalmente controllata passando alla somministrazione mattutina di aripiprazolo o aggiungendo una terapia sedativa, come una benzo-diazepina o un agente antistaminico. Alcuni dei nostri pazienti hanno riportato un buon sollievo dividendo la dose giornaliera in due dosi semigiornaliere prese al mattino e alla sera.
L’acatisia appare in alcuni pazienti quando il trattamento è iniziato, è generalmente transitoria e di gravità da lieve a moderata, e può essere controllata con benzodiazepine, antagonisti dei β-adrenocettori o, in alcuni casi, gabapentin. Il vantaggio delle benzodiazepine è che possono anche controllare ansia, agitazione, insonnia, tensione e nausea lieve nei pazienti con un episodio acuto. L’acatisia può a volte richiedere una diminuzione della dose di aripiprazolo, ma, viceversa nella nostra esperienza, è possibile che quando l’acatisia assomiglia molto all’agitazione un miglioramento possa essere visto con un aumento della dose.