L’acetazolamide (ACZ), un derivato sulfamidico, è il più antico diuretico tra quelli disponibili in commercio. Sebbene sia poco comune al giorno d’oggi, il suo uso è sopravvissuto grazie alla sua utilità nel glaucoma piuttosto che per le sue proprietà diuretiche.1
Il suo ruolo nella gestione dell’edema è stato limitato a causa di due fatti essenziali: l’induzione di acidosi metabolica a causa della perdita renale di bicarbonato e l’effetto di riassorbimento compensativo nei segmenti distali, che preclude il suo uso completo, come mostrato nella figura 1. Queste circostanze limitano il suo uso e implicano una questione particolare sulla sua gestione. Tuttavia, la nostra opinione, basata sulle recenti esperienze cliniche e sui dati della letteratura, è che l’ACZ ha un ruolo più rilevante di quello abituale nelle sindromi edematose, e in particolare nell’insufficienza cardiaca (HF). Inoltre, le osservazioni che facciamo su ACZ sottolineano ancora una volta la classica affermazione che l’HF non può mai essere considerata refrattaria fino a quando non sono state utilizzate combinazioni sufficienti ed efficaci di diuretici.
I punti che evidenziamo sono mostrati più chiaramente attraverso i seguenti casi clinici reali trattati nell’ultimo anno.
CASO 1
Si tratta di una donna di 75 anni con ripetuti ricoveri per HF e una storia personale di AHT, DM tipo 2, FA, e posizionamento di pacemaker, ipertensione polmonare, rigurgito tricuspidale e lieve RF. È stata ricoverata di nuovo a causa dello scompenso, con pO2 di 54 mmHg, oliguria e anasarca, edemi progressivi degli arti inferiori, versamento pleurico e pericardico. Il work-up di laboratorio ha mostrato KP + 6,4 mEq/L, Na+ 134 mEq/L, creatinina 4,3 mg/dL. I gas del sangue venoso mostravano pH 7,42 e bicarbonato 22,1 mEq/L. È stata trattata con una pompa di furosemide a infusione continua, con una scarsa risposta diuretica e una persistente iperkaliemia di KP + 7 mEq/L, e una grave ritenzione di Na+ – rapporto Na+ p/u di 126/22 mEq/L. Data la cattiva situazione clinica, è stato iniziato un blocco dei diversi segmenti clinici con ACZ, furosemide e idroclorotiazide. Dosi pulsate di bicarbonato 1M sono state somministrate per mantenere i livelli di bicarbonato sopra i 22 mmol/L. Il miglioramento clinico e la risposta diuretica furono notevoli, con un bilancio negativo di 30 litri in 20 giorni, la normalizzazione dei livelli di potassio e la diminuzione della creatinina a 1,3 mg/dl. Questo caso è notevole per l’ampiezza della risposta diuretica che è stata raggiunta solo con il blocco tubulare multisegmentario.
CASO 1
Questa è una donna di 71 anni con DM, protesi della valvola mitrale a causa di stenosi, grave rigurgito della valvola tricuspide, FA lenta, un pacemaker e ipertensione polmonare. È stata ricoverata per HF congestizia, ricevendo una terapia con furosemide, spironolattone e captopril. Durante l’ammissione ha presentato diarrea, seguita da sincope e grave bradicardia. L’elettrocardiogramma, che mostriamo per il suo valore educativo (fig. 2), ha mostrato un fallimento di cattura del pacemaker e onde T appuntite. Il workup di laboratorio ha mostrato KP + di 8,6 mEq/L. È stata trattata con gluconato di calcio i.v., insulina e destrosio fluido, recuperando l’attività miocardica anche se con persistente squilibrio patologico del potassio (K+ p/u = 7/14 mEq/L) dopo 12 ore di terapia. Così, sono stati aggiunti ACZ e bicarbonato di sodio pulsato 1M, ottenendo un cambiamento nella gestione del potassio (K+ p/u = 4,1/54 mEq/L) nelle 24 ore successive.
Anche in questo caso, e come nel caso 1, l’uso del bicarbonato è l’elemento critico differenziale poiché fornisce ad ACZ il suo “materiale di lavoro” e permette di perpetuare il suo effetto. L’interesse di questo caso è centrato sull’uso dell’ACZ come fattore di promozione della clearance del K+, potenziato dall’aggiunta di bicarbonato che contrasta il suo effetto acidificante.
CASO 3
Questo è un uomo di 91 anni, iperteso, con una storia personale di cancro al colon operato, polmonite e anemia carente di ferro. Si è consultato per debolezza progressiva degli arti inferiori per diversi giorni dopo la sostituzione della tiazide con lo spironolattone. Sono stati rilevati una grave iperkaliemia (K+ 9,6 mEq/L), acidosi metabolica (bicarbonato plasmatico 12,8 mmol/L) e creatinina di 1,5 mg/dL, con onde T appuntite all’ECG. Dopo il trattamento con gluconato di calcio, insulina e bicarbonato ha recuperato la sua mobilità anche se con persistente iperkaliemia e basso K+ p/u = 8,3/22 mmol/L. L’ACZ è stato iniziato e, come nei casi precedenti, il livello di bicarbonato è stato mantenuto con dosi pulsate (50 mmol) di bicarbonato di sodio 1M, con normalizzazione della gestione del potassio (4,2/64 mmol/L) entro 24 ore.
Come nel caso precedente, questo illustra un modo pratico di ottenere la kaliuresi nonostante il blocco distale della clearance del K+ causato dagli agenti anti-aldosterone. L’acidosi iniziale non era un ostacolo per l’uso di ACZ, contrastando il potenziale effetto negativo con l’uso di bicarbonato.
CASO 4
Questa è una donna di 76 anni, con una storia precedente di AHT, DM, dislipemia, obesità patologica, FA cronica, cardiomiopatia dilatata con diversi ricoveri per HF, insufficienza respiratoria cronica, ipotiroidismo e anemia. È stata ricoverata per mancanza di respiro a sforzi minimi e anasarca. I valori della creatinina plasmatica erano 0,66 mg/dL, il sodio 121 mEq/L, il potassio 3,6 mEq/L, il bicarbonato 22 mEq/L. È stata dapprima trattata con loop-diuretici e restrizione idrica, con una scarsa risposta diuretica, presentando 72 ore dopo un’oliguria di 480 mL/24 h, con persistente condizione edematosa e peggioramento della dispnea. A causa della mancanza di risposta alla furosemide, abbiamo indotto un blocco tubulare completo con ACZ, furosemide, hygroton e spironolattone; a causa dell’esistenza dell’iponatriemia, sono stati infusi 100 mmol di bicarbonato 1M i.v. ottenendo un aumento del livello plasmatico a 26 mEq/L. Un miglioramento clinico significativo è stato raggiunto entro 48 ore, con un bilancio dei fluidi negativo di 2 litri, con una tendenza sostenuta fino alla risoluzione dell’anasarca entro 10 giorni, e la normalizzazione associata dei parametri di acqua ed elettroliti. Il bicarbonato per via endovenosa è stato continuato titolando la dose come necessario per mantenere i livelli plasmatici ≥ 22 mmol/L (30-50 mmols/giorno). La Figura 3 mostra il drammatico aumento della natriuresi quando si utilizza l’associazione di diuretici, chiaramente superiore alla quantità di bicarbonato somministrato. È interessante vedere come lo spironolattone modula l’effetto kaliuretico dell’ACZ, impedendo così un’eccessiva deplezione di Kp.
PROBLEMI CHE POSSONO ESSERE RISOLTI UTILIZZANDO ASSOCIAZIONI DIURETICHE CON ACZ
Le principali applicazioni dell’ACZ, che illustriamo nei casi, sono l’edema refrattario e l’iperkaliemia in presenza di blocco dell’aldosterone. Altri autori hanno anche utilizzato con successo questa terapia per l’alcalosi indotta dalla deplezione di cloruro, il mal di montagna e l’apnea del sonno associata all’insufficienza cardiaca.2-4
Nel primo caso, ci riferiamo al cosiddetto vero edema refrattario e non a quello causato da trasgressioni dietetiche o dalla mancanza di aderenza ai farmaci prescritti. La resistenza alla terapia diuretica può verificarsi in molteplici stati edematosi ed è generalmente dovuta al verificarsi di modificazioni adattative tubulari con sovraespressione e/o induzione dell’attività dei trasportatori che sono inibiti dai diuretici. Questi adattamenti avvengono in tempi diversi, immediatamente attraverso lo stimolo diretto del riassorbimento di Na+ in segmenti distali dal sito d’azione del diuretico, con ritenzione di ClNa post-diuretico, e nel lungo periodo con il cosiddetto “fenomeno di frenata”.5, 6 In queste circostanze, la combinazione di diuretici che agiscono in diversi segmenti tubulari si è dimostrata estremamente efficace, anche in pazienti con circostanze chiaramente avverse per l’avvio della diuresi. Sebbene la combinazione di un diuretico dell’ansa e di un tiazidico sia quella più comunemente usata, l’aggiunta di diuretici che agiscono su segmenti diversi è un’alternativa superiore.7, 8 Così, aumentando notevolmente la quantità di fluido nell’ansa di Henle, l’ACZ agisce come potenziatore dell’azione della furosemide. L’aggiunta di una tiazide e di un diuretico distale assicura la copertura diuretica di tutti i segmenti del nefrone. È possibile che in futuro si aggiunga un quinto elemento a questa combinazione, l’antagonista della vasopressina V2, che ha un’azione esclusiva sul trasporto dell’acqua a livello del tubulo collettore.
Nel caso particolare dell’HF, la risposta diuretica è marcatamente correlata a una bassa escrezione frazionata di sodio pre-trattamento (Na+FE). Questo è particolarmente evidente nei pazienti con Na+FE marcatamente al di sotto del range di normalità (®) a causa della mancanza di effetto antiandrogenico. Studi recenti hanno pienamente confermato il valore terapeutico dell’eplerenone.9-12
Il secondo aspetto che rende più attuale l’applicazione dell’ACZ riguarda il marcato aumento della frequenza dell’iperkaliemia associata all’inibizione competitiva dei recettori dell’aldosterone, conseguenza diretta della pubblicazione dello studio RALES.13-16 Questo tipo di iperkaliemia è difficile da risolvere, richiedendo anche tecniche di depurazione extracorporea poiché il blocco della clearance urinaria del potassio da parte degli agenti anti-aldosterone si protrae per giorni. L’uso di un’associazione contenente ACZ ottiene l’induzione dell’escrezione di potassio attraverso un effetto anione non riassorbibile, come illustrato dai casi 2 e 3. La figura 4 mostra uno schema del meccanismo con cui ciò avviene. In questa situazione, la combinazione che proponiamo può essere estremamente utile per alleviare una situazione sostanzialmente irresolubile.
USO DELL’ACETAZOLAMIDE
ACZ non è stato considerato come farmaco di prima linea a causa delle limitazioni sopra menzionate. L’efficacia dell’ACZ diminuisce linearmente quando si raggiungono livelli di bicarbonato plasmatico inferiori al normale. Al contrario, la sua azione è completa in presenza di alti livelli di bicarbonato, per cui è un farmaco complementare molto interessante quando si usano tiazidi o furosemide, soprattutto ad alte dosi, rendendo questi pazienti particolarmente suscettibili all’alcalosi. Così, come abbiamo già detto, ACZ è stato utilizzato nell’alcalosi indotta da cloruri; in questo senso, è importante e di applicazione pratica ricordare che l’uso ACZ per questo scopo non ha bisogno di dosi giornaliere e può essere utilizzato come un regime due-tre volte alla settimana.
L’aspetto principale da sottolineare è che anche se ACZ è naturalmente più efficace in condizioni di alcalosi, il suo effetto può essere indotto mantenendo livelli normali di bicarbonato infondendo quantità controllate di bicarbonato i.v., come dimostrato nei casi presentati. In questa circostanza, la necessità di associazioni per ottenere un effetto completo è evidente; oltre all’ACZ, queste associazioni dovrebbero includere un diuretico dell’ansa e una tiazide. L’aggiunta o meno di un diuretico distale dipenderà dall’effetto desiderato, rispettivamente edema o clearance del potassio.
AZIONE, FARMACOLOGIA E POSSIBILI EFFETTI DANNOSI DELL’ACETAZOLAMIDE
ACZ agisce inibendo l’anidrasi carbonica, localizzata principalmente sulle membrane basalimentali apicali e basolaterali e nel lume del tubulo prossimale, inducendo natriuresi, kaliuresi e bicarbonaturia (fig. 5). La figura 5 mostra specificamente l’effetto di ACZ sul bicarbonato urinario.
L’assorbimento di ACZ è rapido, raggiungendo le concentrazioni massime p.o. entro 2 ore, con un’emivita di circa 12 h. La dose usuale è 250-500 mg ogni 12-24 h. Quando associata ai diuretici dell’ansa la dose raccomandata è 500 mg p. o. di ACZ 2 ore prima della somministrazione.o. di ACZ 2 ore prima dell’assunzione del diuretico dell’ansa.
Un ricorso chiave, raramente usato ma efficace, consiste nel “priming” del meccanismo con bicarbonato i.v.; colloquialmente parlando, si può dire che una certa quantità di Na+ è “offerta” come bicarbonato per recuperare molto di più. Il bicarbonato mantiene attivo l’ACZ permettendo la bicarbonaturia persistente e il conseguente trascinamento di liquidi tubulari. Dal punto di vista dell’efficacia della gestione dell’edema legato all’HF, e sempre considerando che si sta effettuando una restrizione salina, la nostra raccomandazione è di aggiungere sequenzialmente i diuretici, sempre che il tempo e la gravità lo consentano, secondo il seguente schema: i) iniziare con tiazide se CrCl è > 50 mL/min, o con furosemide se CrCl è inferiore; ii) associarli entrambi; iii) aggiungere un antagonista dell’aldosterone; iv) aggiungere ACZ. Questa sequenza permette di raggiungere valori elevati di Na+FE (5% o superiore). Tenendo conto che nella stessa circostanza l’EFK può essere di circa il 70%, un rischio evidente dalla combinazione di diuretici è l’ipokaliemia. Questo può essere parzialmente limitato con l’uso di bloccanti dei canali Na:K, come l’amiloride, o con antagonisti dell’aldosterone, anche se il punto chiave è l’uso di supplementi K in quantità equivalente alle perdite urinarie.
In sintesi, il presente lavoro porta ACZ, un diuretico inutilmente dimenticato, ad un piano importante per l’applicazione diretta nelle condizioni della pratica cardiologica attuale. Raccomandiamo decisamente il suo uso nell’edema refrattario legato all’HF, nell’iperkaliemia secondaria al blocco dell’aldosterone e nell’alcalosi associata ai diuretici.
Riconoscimenti
Gli autori desiderano ringraziare la Fundación Jiménez Díaz-Capio e la Società Spagnola di Nefrologia (S.E.N.) per il loro aiuto nello svolgimento dello studio. Parte delle informazioni contenute in questa rassegna sono state presentate al Corso di Elettroliti per Specializzandi in Nefrologia organizzato dalla S.E.N.-Almirall che si è tenuto ad Avila nel novembre del 2007.