Avvelenamento da paracetamolo

Sinonimi: avvelenamento da acetaminofene

Sfondo

Il paracetamolo è ampiamente disponibile ed è in circolazione dagli anni 50. È ampiamente prescritto ed economico da acquistare al banco, rendendolo un farmaco comunemente assunto in overdose. È un analgesico molto utile (da solo o in combinazione) ed è anche un antipiretico. Si trova normalmente in compresse da 500 mg, ma è spesso combinato con altri principi attivi in varie preparazioni.

Nel Regno Unito è uno degli agenti più comuni di autolesionismo intenzionale. In Inghilterra e Galles, ci sono stati 219 morti per avvelenamento da paracetamolo e dai suoi composti nel 2016. Questo rappresenta un aumento dell’11% rispetto all’anno precedente. In uno studio del medico di base inglese, è apparso come l’agente più comune di autolesionismo tra i giovani dai 10 ai 24 anni. L’avvelenamento da paracetamolo è la causa più comune di insufficienza epatica acuta (ALF).

Per ridurre l’incidenza dell’overdose di paracetamolo, nel 1998 è stata approvata nel Regno Unito una legislazione che limita il numero di compresse che possono essere acquistate in una sola volta: Attualmente 16 compresse (fino a 32 compresse in farmacia). Inoltre, il paracetamolo veniva fornito in confezioni blister che rendevano più lungo il reperimento delle compresse vere e proprie.

La limitazione delle dimensioni delle confezioni ha ridotto le dimensioni delle overdose e il numero di morti e trapianti di fegato in Inghilterra e Galles ma non in Scozia. Alcuni autori, tuttavia, hanno contestato il calo.

È importante ricordare che, se usato a livelli terapeutici, il paracetamolo è di solito sicuro ed efficace. Tuttavia, l’assunzione di >100mg/kg o >4 g al giorno per alcuni giorni è nota per provocare epatotossicità.

Il sovradosaggio di paracetamolo può avvenire intenzionalmente e accidentalmente – quest’ultimo a causa dell’elevato numero di prodotti combinati disponibili al banco. Ci sono anche frequenti casi di avvelenamento accidentale nei bambini.

Tossicità

Il paracetamolo può causare effetti avversi gravi o fatali a circa 150 mg/kg per molti adulti. C’è una considerevole variabilità tra i pazienti che dipende dall’età, dalla salute e dalle sostanze assunte con il paracetamolo.

Il livello è più alto per i bambini piccoli.

C’è un argomento teorico per un aumento del rischio con induzione enzimatica o basse riserve di glutatione. Ci sono casi di persone con alcolismo cronico che assumono overdose relativamente piccole o anche dosi terapeutiche di paracetamolo che sviluppano insufficienza epatica. Tuttavia, un esame ravvicinato di questi rapporti di casi mostra alcune incongruenze e suggerisce che non è chiaro che tutti questi forniscano una prova sostanziale a sostegno dell’ipotesi. Una revisione della letteratura ha concluso che c’erano poche prove cliniche di buona qualità per suggerire che qualsiasi gruppo di persone fosse a maggior rischio di danno epatico rispetto ad altri.

Patofisiologia

Dopo l’assunzione orale, il paracetamolo è ben assorbito dallo stomaco e dall’intestino tenue. Raggiunge un picco di concentrazione plasmatica in un’ora, ma questo può essere di 30 minuti se assunto in forma liquida o a rapido assorbimento. È principalmente inattivato dal fegato per coniugazione che porta a due metaboliti: glucuronide o solfato. Viene poi escreto per via renale attraverso le urine.

• Quando viene assunto in sovradosaggio la coniugazione epatica viene inondata, inducendo il paracetamolo ad essere metabolizzato da una via alternativa.
• Questo risulta in un metabolita tossico, N-acetil-p-benzochinone immina (NAPQI), che è a sua volta inattivato dal glutatione, impedendo rapidamente qualsiasi danno.
• Quando le riserve di glutatione sono esaurite a meno del 30% circa, il NAPQI reagisce con aspetti nucleofili della cellula, portando alla necrosi. La necrosi si verifica nel fegato e nei tubuli renali.

Si è pensato che la tossicità sia aumentata nei pazienti con induzione del sistema P450 attraverso farmaci come rifampicina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina e alcol. Questo può verificarsi in pazienti con basse riserve di glutatione, come prodotto di:

• Variazione genetica.
• Stato HIV-positivo.
• Malnutrizione.
• Alcol correlato o altre malattie epatiche.

Tuttavia, lavori recenti hanno messo in dubbio che l’induzione del sistema P450 abbia un effetto sulla tossicità del paracetamolo.

I pazienti pediatrici (di età inferiore ai 5 anni) sembrano cavarsela meglio dopo un avvelenamento da paracetamolo, forse a causa di una maggiore capacità di coniugazione con il solfato, una maggiore disintossicazione del NAPQI o maggiori riserve di glutatione. Tuttavia, non si deve presumere che il trattamento nei bambini debba essere diverso da quello degli adulti, poiché nessuno studio controllato ha supportato una terapia pediatrica alternativa.

Caratteristiche cliniche

• Comunemente, i pazienti sono asintomatici per le prime 24 ore o hanno sintomi addominali non specifici (come nausea e vomito).
• La necrosi epatica inizia a svilupparsi dopo 24 ore (transaminasi elevate, dolore al quadrante superiore destro e ittero) e può progredire fino all’insufficienza epatica acuta.
• I pazienti possono anche sviluppare:
  • Encefalopatia.
  • Oliguria.
  • Ipoglicemia.
  • Infarto renale – solitamente si verifica intorno al terzo giorno.
  • Acidosi lattiche.

Valutazione

Storia

• Numero di compresse, formulazione, eventuali compresse concomitanti (includere rimedi erboristici come sostanze, come l’erba di San Giovanni – un induttore enzimatico).
• Tempo dell’overdose.
• Rischio di suicidio – è stata lasciata una nota?
• Eventuale assunzione di alcol. L’ingestione acuta di alcol può inibire gli enzimi epatici e può ridurre la produzione della tossina NAPQI, mentre l’alcolismo cronico può aumentarla (anche se la base di prove a sostegno di queste preoccupazioni è teorica piuttosto che basata sull’esperienza).

Esame

• Di solito c’è molto poco da trovare, finché il paziente non sviluppa la ALF.
• Se si sviluppa la ALF, si può vedere quanto segue: ittero, flessione epatica, encefalopatia ed epatomegalia tenera.

Indagini

• Livello di paracetamolo: prendere il livello di paracetamolo quattro ore dopo l’ingestione, o appena il paziente arriva se:
• Tempo di overdose è maggiore di quattro ore.
• Staggered overdose (in overdose scaglionate, il livello non è interpretabile se non per confermare l’ingestione).
• U&E, creatinina – per cercare l’insufficienza renale e avere una linea di base.
• LFT: può essere normale se il paziente si presenta presto ma può aumentare fino a ALT >1000 IU/L. Questo è il livello enzimatico preso per indicare l’epatotossicità.
• Glucosio: l’ipoglicemia è comune nella necrosi epatica – la glicemia capillare deve essere controllata ogni ora.
• Schermo della coagulazione: il tempo di protrombina è il miglior indicatore della gravità dell’insufficienza epatica e l’INR deve essere controllato ogni 12 ore.
• Gas del sangue arterioso; l’acidosi può verificarsi in una fase molto precoce, anche quando il paziente è asintomatico. Si osserva fino al 10% dei pazienti con ALF.
• L’emocromo e i livelli di salicilato non sono richiesti di routine.

Studi in corso stanno esaminando l’uso di biomarcatori di tossicità per fare una previsione più accurata sul sovradosaggio di paracetamolo, per superare la dipendenza dalle informazioni sul tempo dall’ingestione e sulla dose iniziale (che è spesso ottenuta dal paziente o da terzi e può essere altamente imprecisa).

Gestione

La gestione immediata di una persona che ha assunto una dose potenzialmente tossica di una sostanza nell’ora precedente, è trattata nell’articolo separato Avvelenamento acuto – Misure generali.

La Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) ha cambiato le linee guida sulla gestione dell’overdose da paracetamolo nel settembre 2012. Queste sono molto semplificate e includono un nomogramma aggiornato su una sola linea.

Si deve notare che questo nomogramma è ultra-conservativo e che non c’è consenso a livello internazionale sulla gestione del sovradosaggio di paracetamolo.

Tutti i pazienti che hanno un livello plasmatico di paracetamolo tracciato su o sopra la linea tracciata tra 100 mg/L a 4 ore e 15 mg/L a 15 ore dall’ingestione, devono ricevere acetilcisteina. Questo indipendentemente da qualsiasi fattore di rischio che possono avere per l’epatotossicità.

Se c’è qualche dubbio sui tempi dell’ingestione (compreso un sovradosaggio scaglionato su un’ora o più), l’acetilcisteina deve essere somministrata senza indugio. Non è necessario fare riferimento al nomogramma di trattamento.

L’avvelenamento da paracetamolo legato a paracetamolo a rilascio modificato, paracetamolo per via endovenosa, dosi massicce di paracetamolo (>1 g/kg) e overdose da farmaci multipli devono essere discussi con un esperto di tossicologia, quando possibile.

In caso di insufficienza epatica fulminante, fare riferimento all’unità di terapia intensiva – quelli trattati con N-acetilcisteina (NAC) al team medico e tutti i paracetamoli al team psichiatrico.

Trattamento con N-acetilcisteina

Si ritiene che la NAC funzioni attraverso una serie di meccanismi protettivi. Agisce come un precursore del glutatione, promuovendo la normale coniugazione di qualsiasi paracetamolo rimanente, e fornisce anche tioli che funzionano come antiossidanti. È virtualmente efficace al 100% nel prevenire i danni al fegato quando viene somministrato entro otto ore dall’ingestione. Dopo otto ore, l’efficacia diminuisce bruscamente.

Tre infusioni endovenose consecutive dovrebbero essere date, come segue:

Oggi non ci sono controindicazioni specifiche all’uso di acetilcisteina. Anche se c’è una reazione precedentemente riportata, i benefici del trattamento superano i rischi.

Sono disponibili tabelle di dosaggio specifiche per il peso per guidare l’operatore sanitario. I bambini ricevono le stesse dosi e lo stesso trattamento degli adulti, ma con una quantità ridotta di liquido endovenoso, poiché il sovraccarico di liquidi è un rischio potenziale.

Un corso completo di trattamento comprende tre dosi consecutive, somministrate in sequenza, senza interruzione tra le infusioni.

Il trattamento di solito continua per tutta la durata una volta che la NAC è iniziata, indipendentemente dai livelli plasmatici. Questo di solito richiede 24 ore. La NAC può essere interrotta se iniziata prima di un livello appropriato di paracetamolo, se il livello è sotto la linea di trattamento (quando il nomogramma è valido) e il paziente ha LFT normali ed è asintomatico. La NAC viene solitamente continuata se gli esami del sangue sono ancora significativamente anormali dopo il primo corso. La dose dipende dai protocolli locali, ma è spesso al ritmo della terza (ultima somministrazione) borsa.

Prima della dimissione è ragionevole ricontrollare l’INR, i test renali e le LFT. I pazienti dovrebbero essere avvisati di tornare se il vomito si verifica dopo la dimissione.

Presentazione tardiva

Il trattamento dei pazienti che si presentano più di 24 ore dopo l’ingestione è controverso. La gestione è dettagliata su Toxbase® ed è simile alla presentazione tra 8 e 24 ore dopo l’overdose.

• Misurare INR, creatinina, ALT ed equilibrio acido/base del sangue venoso o bicarbonato.
• Se uno di questi è anormale discutere con il più vicino Centro Nazionale di Informazione sui Veleni (0870 600 6266).

NB: la concentrazione plasmatica di paracetamolo >24 ore dopo il sovradosaggio è probabile che sia sotto il limite di rilevamento, anche dopo un sovradosaggio sostanziale. Una concentrazione di paracetamolo misurabile più di 24 ore dopo l’ingestione indica un’overdose molto grande, o suggerisce un errore nel momento dell’ingestione, o un’overdose scaglionata. Un corso completo di terapia antidotale dovrebbe normalmente essere dato ai pazienti in cui viene rilevato il paracetamolo.

Il sovradosaggio di paracetamolo durante la gravidanza

Il paracetamolo è il farmaco più comune assunto in sovradosaggio durante la gravidanza. I metaboliti tossici risultanti possono attraversare la placenta e portare alla necrosi epatocellulare delle cellule epatiche materne e fetali.

NAC può legare i metaboliti tossici nella circolazione materna e fetale mentre attraversa la placenta. La NAC sembra essere sicura durante la gravidanza e quindi dovrebbe essere somministrata.

Criteri per il rinvio a un’unità specializzata

• Encefalopatia o aumento della pressione intracranica (ICP). I segni di edema del SNC includono una pressione >160/90 mm Hg (sostenuta) o brevi aumenti (sistolica >200 mm Hg), bradicardia, postura decerebrata, spasmi degli estensori e scarsa risposta della pupilla. Il monitoraggio dell’ICP può aiutare.
• INR >2,0 a o prima delle 48 ore o >3,5 a o prima delle 72 ore (quindi misurare l’INR ogni 12 ore). Il picco di elevazione si verifica intorno alle 72-96 ore. LFT non sono buoni marcatori di morte degli epatociti.
• Malattia renale (creatinina >200 μmol/L). Monitorare il flusso delle urine e la U&E giornaliera e la creatinina sierica (usare l’emodialisi se >400 μmol/L).
• Phc sanguigno <7.3 (l’acidosi lattica provoca ipossia dei tessuti).
• Pressione sistolica <80 mm Hg nonostante adeguata rianimazione con fluidi.
• Ipoglicemia.
• Acidosi metabolica (pH <7.3 o bicarbonato <18 mmol/L).

Prognosi

La mortalità per insufficienza epatica grave è <5% con una buona assistenza di supporto.

Anche se il trapianto di fegato ha un’applicazione limitata, i pazienti devono essere identificati il più presto possibile, preferibilmente il secondo giorno. I dati attuali indicano una prognosi sfavorevole se:

• Un pH arterioso <7,30 (concentrazione di ioni idrogeno >50 nmol/L) il secondo giorno dopo l’overdose o dopo (trovato nel ~70% dei casi con una prognosi sfavorevole).
• Una combinazione di un tempo di protrombina superiore a 100 secondi (INR >6.5), creatinina plasmatica >300 μmol/L ed encefalopatia epatica di grado 3 o 4 (solo un tasso di sopravvivenza del 17%).
• Un aumento del tempo di protrombina tra il terzo e il quarto giorno dopo l’overdose.

Il trapianto di fegato è probabilmente controindicato nei pazienti con grave ipotensione, grave edema cerebrale e gravi infezioni.