Gruppo farmacoterapeutico: Antistaminici per uso sistemico, altri antistaminici per uso sistemico. Codice ATC: RO6AX29.
Farmacologia: Farmacodinamica: La bilastina è un antagonista dell’istamina non sedativo e a lunga durata d’azione con affinità selettiva per i recettori H1 periferici e nessuna affinità per i recettori muscarinici.
La bilastina ha inibito le reazioni cutanee wheal e flare indotte dall’istamina per 24 ore dopo le dosi singole.
Negli studi clinici condotti su pazienti adulti e adolescenti con rinocongiuntivite allergica (stagionale e perenne), la bilastina 20 mg, somministrata una volta al giorno per 14-28 giorni, è stata efficace nell’alleviare i sintomi come starnuti, secrezione nasale, prurito nasale, congestione nasale, prurito oculare, lacrimazione e rossore oculare. Bilastine ha controllato efficacemente i sintomi per 24 ore.
In due studi clinici eseguiti su pazienti con orticaria idiopatica cronica, Bilastine 20 mg, somministrato una volta al giorno per 28 giorni è stato efficace nell’alleviare l’intensità del prurito e il numero e la dimensione delle piaghe, così come il disagio dei pazienti dovuto all’orticaria. I pazienti hanno migliorato le loro condizioni di sonno e la loro qualità di vita.
Nessun prolungamento clinicamente rilevante dell’intervallo QTc o qualsiasi altro effetto cardiovascolare è stato osservato negli studi clinici effettuati con bilastina, anche a dosi di 200 mg al giorno (10 volte la dose clinica) per 7 giorni in 9 soggetti, o anche quando co-somministrato con inibitori della P-gp, come ketoconazolo (24 soggetti) ed eritromicina (24 soggetti). Inoltre è stato eseguito uno studio approfondito sul QT che include 30 volontari.
Negli studi clinici controllati alla dose raccomandata di 20 mg una volta al giorno, il profilo di sicurezza del SNC della bilastina era simile al placebo e l’incidenza di sonnolenza non era statisticamente diversa dal placebo. La bilastina a dosi fino a 40 mg q.d. non ha influenzato le prestazioni psicomotorie negli studi clinici e non ha influenzato le prestazioni di guida in un test di guida standard.
I pazienti più anziani (≥ 65 anni) inclusi negli studi di fase II e III non hanno mostrato differenze di efficacia o sicurezza rispetto ai pazienti più giovani.
Popolazione pediatrica: Gli adolescenti (da 12 anni a 17 anni) sono stati inclusi nello sviluppo clinico. 128 adolescenti hanno ricevuto bilastina durante gli studi clinici (81 in studi in doppio cieco nella rinocongiuntivite allergica). Altri 116 soggetti adolescenti sono stati randomizzati a comparatori attivi o a placebo. Non sono state osservate differenze di efficacia e sicurezza tra adulti e adolescenti.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha differito l’obbligo di presentare i risultati degli studi con BILAXTEN in un sottogruppo della popolazione pediatrica nel trattamento della rinocongiuntivite allergica e nel trattamento dell’orticaria (vedere Uso pediatrico sotto Dosaggio &Somministrazione).
Farmacocinetica: Assorbimento: La bilastina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale con un tempo di massima concentrazione plasmatica di circa 1,3 ore. Non è stato osservato alcun accumulo. Il valore medio della biodisponibilità orale della bilastina è del 61%.
Distribuzione: Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la bilastina è un substrato della Pgp (vedere Interazione con ketoconazolo, eritromicina e diltiazem sotto Interazioni) e della OATP (vedere Interazione con il succo di pompelmo sotto Interazioni). La bilastina non sembra essere un substrato del trasportatore BCRP o dei trasportatori renali OCT2, OAT1 e OAT3. Sulla base di studi in vitro, non ci si aspetta che la bilastina inibisca i seguenti trasportatori nella circolazione sistemica: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 e NTCP, poiché è stata rilevata solo una lieve inibizione per P-gp, OATP2B1 e OCT1, con un IC50 stimato ≥ 300 μM, molto superiore alla Cmax plasmatica clinica calcolata e pertanto queste interazioni non saranno clinicamente rilevanti. Tuttavia, sulla base di questi risultati non può essere esclusa l’inibizione da parte della bilastina dei trasportatori presenti nella mucosa intestinale, ad esempio P-gp.
A dosi terapeutiche la bilastina è legata per l’84-90% alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione: La bilastina non ha indotto o inibito l’attività degli isoenzimi CYP450 in studi in vitro.
Eliminazione: In uno studio sul bilancio di massa eseguito su volontari sani, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di 14C-bilastina, quasi il 95% della dose somministrata è stato recuperato nelle urine (28,3%) e nelle feci (66,5%) come bilastina invariata, confermando che la bilastina non viene metabolizzata in modo significativo nell’uomo. L’emivita di eliminazione media calcolata in volontari sani è stata di 14,5 h.
Linearità: La bilastina presenta una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi studiato (da 5 a 220 mg), con una bassa variabilità interindividuale.
Depressione renale: In uno studio in soggetti con compromissione renale l’AUC0-∞ media (SD) è aumentata da 737,4 (±260,8) ngxhr/ml nei soggetti senza compromissione (GFR: > 80 ml/min/1,73 m2) a: 967,4 (±140,2) ngxhr/ml nei soggetti con compromissione lieve (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ngxhr/ml nei soggetti con compromissione moderata (GFR: 30 – <50 ml/min/1,73 m2), e 1708,5 (±699,0) ngxhr/ml nei soggetti con compromissione grave (GFR: < 30 ml/min/1,73 m2). L’emivita media (SD) della bilastina era di 9,3 h (± 2,8) nei soggetti senza compromissione, 15,1 h (± 7,7) nei soggetti con compromissione lieve, 10,5 h (± 2,3) nei soggetti con compromissione moderata e 18,4 h (± 11,4) nei soggetti con compromissione grave. L’escrezione urinaria della bilastina era essenzialmente completa dopo 48-72 ore in tutti i soggetti. Non ci si aspetta che questi cambiamenti farmacocinetici abbiano un’influenza clinicamente rilevante sulla sicurezza della bilastina, dal momento che i livelli plasmatici di bilastina nei pazienti con insufficienza renale sono ancora all’interno dell’intervallo di sicurezza della bilastina.
Malattia epatica: Non ci sono dati farmacocinetici in soggetti con insufficienza epatica. La bilastina non viene metabolizzata nell’uomo. Poiché i risultati dello studio sulla compromissione renale indicano che l’eliminazione renale è il principale contributo all’eliminazione, ci si aspetta che l’escrezione biliare sia solo marginalmente coinvolta nell’eliminazione della bilastina. Non ci si aspetta che i cambiamenti nella funzione epatica abbiano un’influenza clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della bilastina.
Persone più anziane: Sono disponibili solo dati limitati in soggetti di età superiore ai 65 anni. Non sono state osservate differenze statisticamente significative per quanto riguarda la PK della bilastina negli anziani di età superiore ai 65 anni rispetto alla popolazione adulta di età compresa tra i 18 e i 35 anni.
Popolazione pediatrica: Non sono disponibili dati farmacocinetici negli adolescenti (da 12 anni a 17 anni) poiché l’estrapolazione dai dati degli adulti è stata ritenuta appropriata per questo prodotto.
Tossicologia: Dati preclinici di sicurezza: I dati non clinici con la bilastina non rivelano alcun pericolo particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Negli studi di tossicità sulla riproduzione gli effetti della bilastina sul feto (perdita pre e post impianto nei ratti e ossificazione incompleta delle ossa craniche, sternebre e arti nei conigli) sono stati osservati solo a dosi tossiche per la madre. I livelli di esposizione ai NOAEL sono sufficientemente in eccesso (> 30 volte) rispetto all’esposizione umana alla dose terapeutica raccomandata.
In uno studio sulla fertilità nei ratti, la bilastina somministrata per via orale fino a 1000 mg/kg/giorno non ha indotto alcun effetto sugli organi riproduttivi femminili e maschili. Gli indici di accoppiamento, fertilità e gravidanza non sono stati influenzati.
Come si è visto in uno studio di distribuzione nei ratti con la determinazione delle concentrazioni del farmaco tramite autoradiografia, la bilastina non si accumula nel SNC.
Si tratta di una sostanza che si accumula nel cervello.