Concentrato di complesso protrombinico a quattro fattori per l’inversione urgente degli antagonisti della vitamina K in pazienti con grave emorragia

PCC contiene le proteine della coagulazione vitamina K-dipendenti in forma liofilizzata e può essere conservato a temperatura ambiente per diversi anni. Non è necessario alcuno scongelamento o abbinamento con il gruppo sanguigno e, dopo la ricostituzione con un piccolo volume di acqua sterile (20-40 mL), PCC può essere somministrato rapidamente senza rischio di sovraccarico di liquidi. Ulteriori vantaggi del PCC rispetto al plasma fresco congelato includono un rischio trascurabile di trasmissione virale e di lesioni polmonari acute legate alla trasfusione.1 I potenziali svantaggi del PCC sono un costo maggiore rispetto al plasma fresco congelato e un piccolo rischio di complicazioni tromboemboliche.2 Sia il plasma che il PCC richiedono la co-somministrazione di vitamina K per l’inversione sostenuta del warfarin perché l’emivita del fattore VII, un fattore chiave della coagulazione dipendente dalla vitamina K, è di sole 6-8 ore, mentre il warfarin ha un’emivita di diversi giorni.

Le attuali linee guida raccomandano il PCC a 4 fattori per situazioni in cui è necessaria una rapida inversione della coagulopatia indotta da VKA, come nei pazienti che richiedono un intervento urgente o in quelli con un’emorragia potenzialmente letale.1,3-5 Se il PCC a 4 fattori non è disponibile, si può usare il PCC a 3 fattori e alcuni medici lo integrano con plasma fresco congelato o piccole quantità di fattore VII ricombinante attivato (fattore VIIa) come fonte di fattore VII. Il PCC non attivato è preferito al PCC attivato, che contiene il fattore VIIa, nonché i fattori II, IX e X, o il fattore VIIa ricombinante, perché è probabile che vi sia un rischio inferiore di eventi tromboembolici con i prodotti non attivati.6,7 Inoltre, il fattore VIIa ricombinante sostituisce solo 1 delle 4 proteine procoagulanti dipendenti dalla vitamina K.

Quali sono le prove a sostegno dell’uso del PCC per l’inversione della coagulopatia indotta dalla VKA? Due piccoli studi randomizzati e controllati, che includevano <60 pazienti, hanno suggerito che la PCC inverte la coagulopatia indotta da VKA più rapidamente della vitamina K o del plasma fresco congelato, ma non avevano la forza necessaria per mostrare un miglioramento degli esiti clinici.8,9 Di conseguenza, fino ad ora, la maggior parte delle prove a sostegno dell’uso della PCC per l’inversione della VKA proveniva da studi osservazionali.2,10-13 In questo numero di Circulation, Sarode et al14 riportano i risultati di uno studio randomizzato e controllato di fase III, in aperto, di non inferiorità, che ha confrontato un PCC a 4 fattori con plasma fresco congelato per l’inversione urgente della coagulopatia associata a VKA in 216 pazienti con sanguinamento acuto. Nonostante la modesta dimensione del campione e il fatto che lo studio abbia arruolato 69 centri negli Stati Uniti e nell’Europa dell’Est, lo studio ha richiesto >2 anni per essere completato.15 Tutti i pazienti hanno ricevuto vitamina K per via endovenosa e le dosi di PCC e il numero di unità di plasma che sono state infuse sono state calcolate sulla base del peso corporeo individuale e dei valori INR al basale. Più del 60% dei pazienti ha presentato un’emorragia gastrointestinale o in altri siti non visibili, e >10% ha avuto un’emorragia intracranica. I risultati coprimari erano l’efficacia della risposta emostatica durante il periodo di 24 ore dall’inizio del trattamento di studio e la proporzione di pazienti che hanno raggiunto un valore INR di ≤ 1,3 entro 30 minuti dal completamento dell’infusione di studio. I risultati sono stati giudicati in modo indipendente da un comitato di esperti in cieco rispetto all’assegnazione del trattamento.

La durata mediana della somministrazione del PCC è stata di 17 minuti rispetto ai 148 minuti in quelli assegnati al plasma fresco congelato, e i volumi di infusione corrispondenti sono stati 99,4 e 813,5 mL, rispettivamente. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto un’emostasi efficace entro 24 ore è stata simile nei 2 gruppi di trattamento (72,4% contro 65,4%; non inferiorità P=0,0045). La percentuale di pazienti nel gruppo PCC che ha raggiunto un INR ≤1,3 entro 30 minuti dalla fine dell’infusione è stata del 62,2%, inferiore al 93,0% osservato in un precedente studio osservazionale che utilizzava lo stesso protocollo PCC11 , ma ancora sostanzialmente superiore al 9,6% nel gruppo plasma; una differenza che è rimasta evidente a 24 ore. Tra il sottogruppo di pazienti con sanguinamento visibile o muscoloscheletrico, l’82,6% di quelli a cui è stata somministrata la PCC ha raggiunto un’emostasi efficace a 4 ore rispetto al 50,0% nel gruppo del plasma (P=0,02). I profili di sicurezza della PCC e del plasma fresco congelato erano comparabili, così come i tassi di eventi tromboembolici (7,8% e 6,4%, rispettivamente), il numero medio di unità di globuli rossi confezionati trasfusi (1,4 e 1,2, rispettivamente) e la durata mediana della degenza ospedaliera. I pazienti del gruppo PCC hanno avuto un tasso inferiore di eventi avversi legati al trattamento rispetto a quelli a cui è stato somministrato il plasma (9,7% e 21,1%, rispettivamente). Ci sono stati 10 decessi nel gruppo PCC e 5 nel gruppo a cui è stato somministrato plasma fresco congelato, ma solo 1 decesso è stato ritenuto correlato al trattamento.

Quali sono le implicazioni dello studio di Sarode et al14 per la pratica clinica? In primo luogo, la scoperta di un’inversione più rapida dell’INR con un PCC a 4 fattori rispetto al plasma fornisce un ulteriore supporto alla linea guida che dà la preferenza al PCC rispetto al plasma fresco congelato per i pazienti che richiedono un’inversione urgente della coagulopatia associata a VKA.1,3-5 Sebbene la più rapida inversione dell’anticoagulazione ottenuta con una PCC a 4 fattori non si sia tradotta in un’emostasi più efficace a 24 ore o in un miglioramento complessivo degli esiti clinici, il miglioramento emostatico nel sottogruppo di pazienti con sanguinamento muscoloscheletrico o palese e una minore incidenza di sovraccarico di liquidi supportano questa conclusione. In linea con questa raccomandazione, la US Food and Drug Agency ha autorizzato Kcentra (CSL Behring), il PCC a 4 fattori utilizzato nello studio di Sarode et al14 per l’inversione urgente della coagulopatia associata al warfarin in pazienti con emorragia maggiore acuta.16

In secondo luogo, il tasso complessivo dal 7% all’8% di eventi tromboembolici e il tasso dal 3% al 4% di tromboembolismo legato al trattamento riportato in questo studio sottolineano l’importanza dell’uso appropriato della PCC nei pazienti con coagulopatia associata a VKA. Sebbene manchino prove dirette che il PCC o il plasma fresco congelato causino trombosi, ci sono prove sostanziali che l’inversione della terapia antitrombotica nei pazienti a rischio è associata ad un aumento degli eventi tromboembolici. Di conseguenza, sembra prudente limitare l’uso del PCC o del plasma fresco congelato ai pazienti con emorragia maggiore o pericolosa per la vita o a quelli che richiedono un intervento chirurgico urgente.

Quali sono le questioni irrisolte? In primo luogo, la dose ottimale di PCC per l’inversione della coagulopatia associata a VKA rimane incerta.17 Anche se Sarode et al14 hanno somministrato PCC a 4 fattori a dosi da 25 a 50 UI di fattore IX per chilogrammo di peso corporeo, 30 minuti dopo l’infusione del farmaco, il 37,8% dei pazienti aveva ancora valori INR >1,3. Non è certo se dosi più elevate di PCC avrebbero portato alla correzione dell’INR in una percentuale maggiore di pazienti. I risultati di 2 studi recentemente completati, ma non ancora pubblicati, che confrontano la PCC a 4 fattori con il plasma per l’inversione della coagulopatia associata a VKA in pazienti che richiedono un intervento chirurgico urgente o procedure invasive (Clinical Trial Registration NCT00618098 e NCT00803101) potrebbero aiutare a chiarire questo problema.

In secondo luogo, dobbiamo ancora sapere se la PCC migliora gli esiti clinici nei pazienti con coagulopatia associata a VKA che presentano gravi sanguinamenti. I dati attualmente disponibili sono limitati a studi osservazionali, che sono soggetti a confondimento e non forniscono prove affidabili di efficacia o sicurezza, e a piccoli studi randomizzati.

Lo studio di Sarode et al14 ha importanti implicazioni per la ricerca futura. L’introduzione di diversi nuovi anticoagulanti orali come alternative alle VKA ha focalizzato l’attenzione sulla necessità di agenti inibitori efficaci per gestire i pazienti con emorragie maggiori o quelli che richiedono un intervento chirurgico o urgente. Sono stati sviluppati antidoti specifici sia per il dabigatran che per gli inibitori orali del fattore Xa, ma la loro efficacia e sicurezza devono ancora essere dimostrate.18,19 Le sperimentazioni di agenti inibitori in pazienti con gravi emorragie sono difficili perché può essere difficile ottenere il consenso nei tempi richiesti in tali pazienti, un fattore che probabilmente ha contribuito al lento reclutamento nello studio di Sarode et al.14 Idealmente, gli studi con agenti invertitori non dovrebbero solo determinare se il trattamento porta a una più rapida normalizzazione dei test di coagulazione, ma anche valutare se questo, a sua volta, migliora gli esiti clinici. Sono necessari grandi studi clinici per mostrare miglioramenti negli esiti clinici. Dobbiamo ancora vedere tali studi in pazienti con emorragia associata a VKA, e abbiamo ancora meno probabilità di vederli in pazienti che assumono i nuovi anticoagulanti orali, perché questi agenti sono associati a meno sanguinamento, in particolare sanguinamento intracranico, rispetto al warfarin.

In conclusione, lo studio di Sarode et al14 è il primo studio randomizzato e controllato, rigorosamente progettato e condotto con cura, che dimostra che il PCC a 4 fattori fornisce una più rapida normalizzazione dell’INR rispetto al plasma fresco congelato nei pazienti trattati con warfarin che presentano un’emorragia acuta. Inoltre, lo studio mostra un miglioramento dell’emostasi con la PCC in un sottogruppo di tali pazienti. Questi risultati forniscono un ulteriore supporto alle attuali linee guida che danno la preferenza al PCC a 4 fattori rispetto al plasma fresco congelato per la gestione della coagulopatia associata a VKA nei pazienti che presentano un’emorragia maggiore o pericolosa per la vita. Questo studio fornisce anche un quadro per la futura valutazione degli agenti invertitori nei pazienti trattati con nuovi anticoagulanti orali.

Footnotes