Depatuxizumab Mafodotin, noto anche come ABT-414 è un anticorpo monoclonale (mAb) anti-EGFR (epidermal growth factor receptor) coniugato o ADC. Come ADC, Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) è progettato per essere stabile nel flusso sanguigno e rilasciare il potente agente citotossico solo una volta all’interno delle cellule tumorali mirate.
I ricercatori di Abbvie stanno sviluppando il farmaco con componenti concessi in licenza da Life Science Pharmaceuticals e Seattle Genetics.
AbbVie lo sta valutando per il trattamento di pazienti adulti con glioblastoma amplificato da EGFR, un tumore maligno primario del cervello. Nel 2014, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti e l’Agenzia europea per i medicinali hanno concesso la designazione di farmaco orfano per il trattamento del glioblastoma e del glioma adulti, rispettivamente. Nel 2016, la FDA ha concesso la designazione di malattia rara a Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) per il trattamento di pazienti pediatrici con gliomi pontini intrinseci diffusi (DIPG) amplificati da EGFR. ABT-414 è un composto sperimentale
Meccanismo d’azione
ABT-414 si rivolge alle cellule tumorali collegando l’agente anti-microtubulo monomethyl auristatin F (MMAF) con un anticorpo diretto contro il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o EGFRvIII mutante.
Questa combinazione in un singolo farmaco è chiamata coniugato anticorpo-farmaco o ADC.
Come coniugato anticorpo-farmaco, Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) è progettato per essere stabile nel flusso sanguigno e per rilasciare il potente agente chemioterapico solo all’interno delle cellule tumorali bersaglio. Sono in corso studi per determinare se questo approccio può ridurre gli effetti collaterali tossici della chemioterapia tradizionale, migliorando nel contempo l’attività antitumorale.
Sperimentazione clinica
Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) è attualmente oggetto di studi in Fase I/II per il trattamento del glioblastoma multiforme (GBM), il più comune e più aggressivo tumore maligno primario del cervello. ABT-414 è anche in studi clinici per il trattamento di pazienti con tumori a cellule squamose, compreso il cancro ai polmoni non a piccole cellule. Il farmaco di prova è un composto sperimentale e la sua efficacia e sicurezza non sono state stabilite dalla FDA o da qualsiasi altra autorità sanitaria.
Uno studio clinico retrospettivo, osservazionale progettato per esaminare la tossicità corneale o CT in pazienti con glioblastoma, i ricercatori hanno osservato che Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) ha dimostrato risultati preliminari molto promettenti.
Tuttavia, tutti i pazienti partecipanti hanno sviluppato tossicità corneale che ha portato a sintomi oculari debilitanti. I sintomi osservati includevano dolore agli occhi, fotofobia, occhi rossi e diminuzione della vista e variavano in gravità tra i pazienti.
Dei 12 pazienti partecipanti, 4 hanno dovuto interrompere il trattamento, mentre altri hanno richiesto una diminuzione del dosaggio di Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414). In questi pazienti la tossicità corneale si è presentata con cisti corneali intra-epiteliali, cheratite filamentosa, abrasioni corneali, cheratopatia a vortice, opacità stromali ed erosioni epiteliali punteggiate, tutte simili a disfunzioni avanzate delle cellule staminali limbari. Questi pazienti sono stati trattati con desametasone topico come parte del Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) Trial, tuttavia, i ricercatori hanno notato che il prednisolone acetato 1% era più efficace nel stabilizzare e invertire le tossicità corneali.
Sono necessari ulteriori studi sulla relazione tra EGFR nella cornea e il meccanismo d’azione di Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) e un protocollo per il trattamento o la prevenzione della tossicità corneale per questo e altri trattamenti anticorpo-farmaco coniugati per GBM.