Abstract
Segnaliamo il caso di una paziente di 45 anni che ha sviluppato il diabete da fosfati dopo la somministrazione di carbossimaltosio ferrico. Dieci giorni dopo la seconda dose, si lamentava di intensa stanchezza e l’analisi del sangue ha mostrato un livello plasmatico di fosfato di 0,93 mg/dL con tasso di escrezione del fosfato del 23%. Ha ricevuto un’integrazione di fosfato che ha portato a un miglioramento della clearance dei fosfati che è persistito per due mesi. Abbiamo rivisto altri casi descritti nella letteratura e vorremmo richiamare l’attenzione su questo effetto collaterale raro ma potenzialmente pericoloso per la vita.
1. Introduzione
Il fosfato gioca un ruolo chiave in vari processi biologici. Negli ultimi anni, sono state ottenute nuove intuizioni nella regolazione del metabolismo del fosfato, compresa la crescente evidenza che suggerisce che i fattori diversi dall’ormone paratiroideo (PTH) e la vitamina D sono coinvolti nel mantenimento dell’equilibrio del fosfato. Una nuova classe di fattori che regolano il fosfato, le cosiddette “fosfatonine”, ha anche dimostrato di avere un ruolo nelle malattie da perdita di fosfato. Tra questi, il Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) è coinvolto in varie malattie, tra cui l’ipofosfatemia autosomica dominante/osteomalacia o l’ipofosfatemia tumorale indotta. La vera ipofosfatemia può essere indotta da una diminuzione dell’assorbimento intestinale netto, da un aumento dell’escrezione urinaria di fosfato o da un movimento acuto di fosfato extracellulare nelle cellule. Allora, la risposta renale normale alla deplezione del fosfato è di aumentare il riassorbimento del fosfato, conducente all’abolizione virtuale dell’escrezione urinaria del fosfato. La maggior parte del fosfato filtrato viene riassorbito nel tubulo prossimale attraverso il cotrasportatore sodio-fosfato nella membrana luminale. Per quanto riguarda l’ipofosfatemia, il diabete da fosfati è definito da una clearance dei fosfati >15 mL/min con un tasso di riassorbimento tubulare prossimale <85%. La formula usata per calcolare l’escrezione frazionata di fosfato (FEPO4) è la stessa usata per l’escrezione frazionata di sodio. Il FEPO4 dovrebbe essere molto inferiore al 5% (range normale: 5-20%) se il rene risponde normalmente e la perdita renale di fosfato non è la causa dell’ipofosfatemia. Un livello plasmatico di fosfato <1 mg/dL può essere fatale perché può portare all’arresto cardiaco e una grave ipofosfatemia può portare all’encefalopatia metabolica e potrebbe quindi contribuire allo sviluppo della mielinolisi centrale ed extrapontina. L’anemia da carenza di ferro colpisce l’1-2% degli adulti, mentre la carenza di ferro senza anemia è più diffusa e colpisce fino all’11% delle donne. Negli adulti con anemia da carenza di ferro, i sintomi di presentazione di solito includono debolezza, mal di testa, irritabilità, affaticamento e intolleranza all’esercizio. Anche se i sintomi di carenza di ferro senza anemia rimangono sconcertanti, Vaucher et al. hanno dimostrato che la supplementazione di ferro dovrebbe essere discussa nelle donne con fatica inspiegabile i cui livelli di ferritina sono inferiori a 50 μg/L . Inoltre, nello studio a breve termine di Anker et al. condotto in pazienti con insufficienza cardiaca cronica e carenza di ferro con o senza anemia, il trattamento con carbossimaltosio ferrico endovena (FCM) ha dimostrato di migliorare i sintomi, la capacità funzionale e la qualità della vita. Pertanto, il trattamento con ferro, in particolare la preparazione FCM endovenosa, è sempre più utilizzato a causa della sua maggiore efficacia e diminuzione degli effetti collaterali, che sono principalmente gastrointestinali, rispetto alla terapia orale del ferro. Nel 2008, la FDA ha riferito che l’ipofosfatemia è stata trovata frequentemente dopo la somministrazione di FCM, ma solo un paziente è stato segnalato con un livello di fosfato <1 mg/dL. Descriviamo il caso di un paziente con profonda ipofosfatemia dopo la somministrazione di FCM.
2. Case Report
Una donna africana di 45 anni aveva carenza di ferro per 4 anni causata da mestruazioni abbondanti. La sua storia medica passata includeva la tubercolosi nel 1985 e la lobectomia polmonare per aspergilloma cinque anni prima. Ha avuto 4 figli sani e non ha fumato. La gastroscopia eseguita inizialmente era normale. Si lamentava di stanchezza e mal di testa. Ha preso un’integrazione orale di ferro, ma ha sviluppato effetti collaterali che hanno portato all’interruzione del trattamento. Nel 2011, ha ricevuto due infusioni di saccarosio di ferro (dose totale: 200 mg) senza alcun impatto sul livello di fosfato (2,7 mg/dL dopo la seconda infusione). Nel 2012, i risultati di laboratorio erano un livello di emoglobina (Hb) di 9,9 gr/L, ferritina sierica di 6 μg/L (range normale: 13-150), e saturazione del ferro sierico del 6,7% (range normale: 15-50). Ha ricevuto 3 ulteriori infusioni di saccarosio di ferro (dose totale: 300 mg) che hanno ridotto leggermente il livello di fosfato (2,1 mg/dL) ma senza sintomi. Nel 2014, la sua Hb era di 9,8 gr/dl con saturazione del ferro nel siero al 6% e ferritina nel siero a 13 μg/L, e il livello di fosfato nel plasma prima dell’iniezione di FCM era di 2,5 mg/dl con un FEPO4 dell’11%. Questa moderata elevazione della clearance del fosfato era probabilmente dovuta alla carenza di 25-idrossivitamina D (25(OH)D3) e all’iperparatiroidismo secondario (PTH: 147.2 ng/L, range normale: 15-65; 25(OH)D3: 9 ng/mL, range normale: >30). Ha poi ricevuto due iniezioni di FCM (Injectafer, Vifor Pharma) (intervallo di una settimana, dose totale: 1000 mg). Dieci giorni dopo la seconda infusione, ha lamentato un’intensa stanchezza. L’analisi del sangue ha mostrato un livello di fosfato di 0,93 mg/dl con FEPO4 al 23%, confermando la diagnosi di diabete da fosfati. Ha ricevuto un’integrazione orale di fosfato che ha migliorato l’affaticamento e, un mese dopo, il livello di fosfato è aumentato a 1,2 mg/dl con FEPO4 al 29%. Due mesi dopo la prima somministrazione, il livello di fosfato è tornato al valore normale a 2,34 mg/dL con FEPO4 al 13%. La tabella 1 riassume l’evoluzione dei risultati di laboratorio prima e dopo la somministrazione di FCM e l’evoluzione dell’escrezione frazionata di fosfato nel tempo è presentata nella figura 1.
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| PTH: ormone paratiroideo; 25(OH)D3: 25-idrossivitamina D3. | ||||||||||||||||||||||||||||||
3. Discussione
I disturbi del fosfato si trovano frequentemente in ambulatorio e in ospedale. In ambito ospedaliero, Halevy e Bulvik hanno dimostrato che l’ipofosfatemia grave (livello di fosfato nel siero inferiore o uguale a 0,48 mmol/L o 1,5 mg/dL) si è sviluppata prevalentemente nel post-operatorio, ma i farmaci noti per precipitare l’ipofosfatemia erano un fattore causale nella maggior parte dei pazienti. Nel loro studio, il tasso di mortalità era del 30% nei pazienti con concentrazione di fosfato nel siero inferiore o uguale a 0.32 mmol/L (o 1.0 mg/dL). La causa della morte e la sua associazione temporale con la più bassa concentrazione di fosfato osservata indicano che l’ipofosfatemia grave potrebbe essere un fattore che contribuisce alla mortalità.
Alcuni studi sull’iniezione endovenosa di FCM hanno riportato una diminuzione dei livelli di fosfato nel siero. L’ipofosfatemia indotta da FCM era solitamente asintomatica e transitoria. Abbiamo trovato sei casi di profonda ipofosfatemia post-iniezione endovenosa di FCM in letteratura (Tabella 2). Tutti erano donne di età compresa tra 24 e 47 anni. Due pazienti avevano avuto un trapianto di rene, uno aveva una storia di disturbo anoressico/bulimico, uno aveva lupus eritematoso sistemico con sindrome antifosfolipidica, e uno aveva subito un bypass gastrico laparoscopico Roux-en-Y due anni prima. Il sintomo più frequente era la debolezza persistente in quattro casi, che era asintomatica in tre casi. La nausea era presente in un caso. La carenza di 25(OH)D3 con iperparatiroidismo non era sempre presente. La fosfatemia dopo l’iniezione variava tra 0,5 mg/dL e 0,93 mg/dL e la FEPO4 tra il 9 e il 59%. L’ipofosfatemia è apparsa di solito una settimana dopo la prima dose di FCM. In un caso, il paziente ha sviluppato vertigini, diarrea e formicolio in entrambe le mani. Come nel nostro caso, la risoluzione dell’ipofosfatemia spesso richiedeva diverse settimane nonostante l’integrazione di fosfato ed era difficile da ottenere. In un caso, l’ipofosfatemia ha persistito per diversi mesi nonostante l’integrazione. In un caso, a causa dell’anemia persistente, una singola infusione di saccarosio di ferro (100 mg Venofer, Vifor) è stata successivamente somministrata e ha portato a una profonda ipofosfatemia (1 mg/dL).
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L’omeostasi del fosfato è mantenuta attraverso l’asse endocrino osseo-renale che è regolato principalmente da PTH, vitamina D e FGF23. Inoltre, PTH e FGF23, due ormoni fosfaturi, regolano anche l’escrezione renale di fosfato. In 4 casi, l’iperparatiroidismo era presente, ma sembra improbabile che il grado di ipovitaminosi D con solo una leggera upregolazione del PTH possa spiegare da solo la profonda ipofosfatemia. Inoltre, nel nostro caso, il livello di PTH non è cambiato prima e dopo l’iniezione di FCM. L’ipofosforemia profonda è apparsa in un paziente con malnutrizione, dopo il trapianto renale in due pazienti che ricevevano tacrolimus, e due anni dopo un bypass gastrico laparoscopico Roux-en-Y in un caso. Tuttavia, come nel nostro caso, può verificarsi senza malnutrizione o malattie renali. La predominanza delle donne è probabilmente dovuta all’eziologia dell’anemia che spesso era dovuta a mestruazioni abbondanti. La dose di FCM non sembra essere correlata all’importanza dell’ipofosfatemia.
FGF23 è stato proposto per essere coinvolto nella comparsa di ipofosfatemia dopo somministrazione di ferro. FGF23 è una fosfatonina secreta dagli osteociti e dagli osteoblasti che porta allo spreco di fosfato attraverso l’inibizione dei cotrasportatori di fosfato Na+-dipendenti nei tubuli prossimali renali. Wolf et al. hanno testato l’associazione di anemia da carenza di ferro con C-terminale FGF23 (cFGF23) e intatto FGF23 (iFGF23) livelli in 55 donne con storia di sanguinamento uterino pesante e valutato la risposta biologica longitudinale oltre 35 giorni a dosi equivalenti di random-assegnato, ferro elementare endovena come FCM o ferro destrano. Hanno dimostrato che la carenza di ferro è stata associata a livelli di cFGF23 marcatamente elevati ma livelli di iFGF23 normali al basale. Dopo la somministrazione di ferro, i livelli di cFGF23 è sceso di 80% in entrambi i gruppi (destrano e carbossimaltosio), mentre iFGF23 aumentato solo nel gruppo FCM. Ridotto fosfato sierico è stato accompagnato da un aumento dell’escrezione di fosfato frazionale, diminuzione dei livelli di calcitriolo e aumento dei livelli di PTH. Gli autori hanno suggerito che il ferro per via endovenosa potrebbe abbassare il cFGF23 nell’uomo riducendo la trascrizione di FGF23 come nei topi, mentre le società di carboidrati in alcune preparazioni di ferro potrebbero inibire simultaneamente la degradazione di FGF23 negli osteociti, portando ad aumenti transitori di FGF23 e alla riduzione del fosfato sierico. Schouten et al. hanno dimostrato che i livelli di fosfato sono diminuiti in 8 pazienti che hanno ricevuto la somministrazione di ferro per via endovenosa da 3,4 ± 0,6 mg/dL a 1,8 ± 0,6 mg/dL e il tasso di riassorbimento tubulare è stato ridotto dal 90% ± 4,8% al 68% ± 13% dopo una settimana. Più interessante, hanno anche dimostrato che la 1,25(OH)D3 era rapidamente e drammaticamente inibita mentre il livello di PTH era significativamente aumentato alla settimana 3 così come il livello di iFGF23 (da 43.5 pg/mL (38-49) a 177 pg/mL (199-260)) che era correlato al livello di fosfato nel siero.
Nei pazienti non in dialisi con malattia renale cronica (CKD), tuttavia, cFGF23 è sceso significativamente 3 settimane dopo l’iniezione FCM senza cambiamenti nella 1,25(OH)D3. Così, sembra che la presenza o l’assenza di CKD potrebbe portare a differenze interindividuali. È in corso uno studio che confronta la comparsa di ipofosfatemia in donne con carenza di ferro secondaria a forti emorragie uterine trattate con FCM per via endovenosa rispetto al ferro destrano e FCM potrebbe avere una maggiore efficacia sul metabolismo del fosfato. Tuttavia, l’osteomalacia è stata descritta anche in pazienti trattati con ossido ferrico saccarato. Nessun caso di osteomalacia è stato identificato in letteratura utilizzando il ferro destrano e Sanai et al. hanno dimostrato in un modello animale che il riassorbimento tubulare del fosforo era maggiore nei pazienti trattati con ferro destrano rispetto a quelli trattati con ossido ferrico saccarato e nei pazienti non trattati.
In conclusione, riportiamo il caso di una donna con diabete fosfatico reversibile e profonda ipofosfatemia dopo somministrazione di FCM. Il monitoraggio a lungo termine del livello di fosfato è obbligatorio durante il trattamento FCM e i medici devono essere consapevoli di questo potenziale effetto collaterale. Abbiamo rivisto retrospettivamente tutte le iniezioni di FCM somministrate nei nostri ospedali nel corso di 3 anni. Tra i 50 pazienti che avevano ricevuto FCM, tre avevano sviluppato una profonda ipofosfatemia dopo l’iniezione (<1 mg/dL). Va notato che il livello di fosfato era stato misurato solo nel 50% dei pazienti dopo l’iniezione. Si può supporre che FGF23 giochi un ruolo e l’anemia da ferro, che aumenta il livello di FGF23, potrebbe essere un’altra spiegazione di questo effetto collaterale potenzialmente letale. Sono necessari altri studi per valutare l’impatto dell’iniezione endovenosa di FCM ad alte dosi sul metabolismo dei fosfati e per bilanciare il suo rapporto beneficio/rischio.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non c’è conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.