Dosaggio razionale di azatioprina e 6-mercaptopurina | Gut

Il metabolismo di 6-mercaptopurina (6-MP) e azatioprina (AZA) è complesso. L’azatioprina è un prodromo che viene convertito non enzimaticamente in 6-MP. La 6-MP viene poi inattivata dalla tiopurina metiltransferasi (TPMT) in 6-metilmercaptopurina o dalla xantina ossidasi in acido 6-tiourico, oppure viene attivata attraverso una via enzimatica multistep per i metaboliti attivi putativi, i 6 nucleotidi di tioguanina (6-TGN).1 L’attività enzimatica della TPMT è determinata geneticamente. Esiste una distribuzione trimodale dell’attività della TPMT nella popolazione generale: la bassa attività omozigote ha una frequenza dello 0,3%; l’attività eterozigote o intermedia ha una frequenza dell’11% e l’attività omozigote alta o normale ha una frequenza dell’89%.2 Almeno 10 alleli varianti per la TPMT sono stati associati a una ridotta attività enzimatica (*2, *3A, *3B, *3C, *3D, *4, *5, *6, *7, *10). I pazienti con attività enzimatica TPMT bassa o intermedia deviano il 6-MP dal metabolita 6-metilmercaptopurina e verso il 6-TGN. Concentrazioni in eccesso di 6-TGN sono state associate a leucopenia. L’applicazione pratica di queste scoperte di farmacologia clinica e i risultati di studi randomizzati controllati in pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) che richiedono un trattamento con AZA o 6-MP sono rivisti di seguito.

La prima domanda che i medici devono fare è quale farmaco usare? Non c’è praticamente nessuna informazione pubblicata riguardo alle proprietà immunosoppressive relative di AZA o 6-MP. L’esperienza clinica suggerisce che sono equivalenti se le dosi sono aggiustate per le differenze nel contenuto di 6-MP. Circa l’88% dell’AZA viene convertito in 6-MP. L’azatioprina è al 55% 6-MP per peso molecolare. Così un fattore di conversione di 2,08 convertirà una dose di 6-MP in AZA. I medici spesso sovradosano il 6-MP o sottodosano l’AZA perché non tengono conto di questa conversione.

La seconda domanda che i medici devono porsi è quale dose di AZA o 6-MP usare? Studi controllati hanno dimostrato che dosi di AZA di 2,0-3,0 mg/kg/giorno e dosi di 6-MP di 1,5 mg/kg/giorno (equivalente a una dose di AZA di 3,0 mg/kg/giorno) sono efficaci per il trattamento della malattia di Crohn.3 Nella pratica clinica, molti medici iniziano il trattamento con AZA 1 mg/kg/giorno o 6-MP 50 mg/giorno (meno di 1 mg/kg/giorno) per paura della tossicità. Questo approccio non è razionale e porta a un sottodosaggio dei pazienti con tassi di risposta subottimali prevedibili. Due studi hanno suggerito che la misurazione al basale dell’attività TPMT (fenotipo) o del genotipo potrebbe essere usata per “personalizzare” la dose del farmaco e ridurre la frequenza della leucopenia. Uno studio ha determinato prospetticamente i genotipi TPMT in 67 pazienti consecutivi con malattie reumatologiche che stavano iniziando una terapia con AZA alla dose di 2-3 mg/kg/die.4 Sei dei 67 pazienti (9%) erano eterozigoti per l’attività TPMT, cinque dei quali hanno interrotto la terapia entro un mese a causa della leucopenia (il sesto paziente non ha aderito alla terapia). La durata mediana della terapia è stata di due settimane (range 2-4 settimane) nel gruppo con attività TPMT eterozigote e di 39 settimane (6-180 settimane) nel gruppo con attività TPMT wild-type. In un secondo studio, 41 pazienti con malattia di Crohn che avevano sviluppato una grave mielosoppressione (conta dei globuli bianchi <3000 o conta delle piastrine <100 000) durante il trattamento con AZA o 6-MP sono stati valutati per il genotipo TPMT.5 Quattro di 41 pazienti (10%) avevano una bassa attività e sette di 41 (17%) avevano un’attività intermedia. Nei soggetti con attività TPMT bassa o intermedia è stata notata una leucopenia precoce, mentre nei pazienti con leucopenia tardiva è stata notata un’attività TPMT normale. I risultati di questi studi hanno portato alla raccomandazione che i pazienti con attività TPMT normale ricevano dosi standard di AZA o 6-MP e che i pazienti con attività enzimatica TPMT intermedia abbiano la loro dose di AZA o 6-MP ridotta. I pazienti con bassa attività TPMT in generale non dovrebbero essere trattati con AZA o 6-MP a causa di una elevata mortalità da leucopenia e sepsi.

La terza domanda che i medici devono fare è quanto tempo impiegano AZA e 6-MP per funzionare? Present e colleghi hanno riportato che il tempo medio di risposta nei pazienti con malattia di Crohn trattati con 6-MP era di 3,1 mesi.6 Tuttavia, la frequenza della valutazione clinica era solo ogni 12 settimane, suggerendo che il tempo di risposta potrebbe essere molto prima. Le 6-TGN hanno un’emivita di diversi giorni o più. Le concentrazioni allo stato stazionario delle 6-TGN si verificano dopo 2-4 settimane di dosaggio orale con AZA 2,0 mg/kg/die.7 Un recente studio controllato di AZA nella malattia di Crohn trattata con steroidi ha suggerito che il tempo di risposta era di 4-8 settimane.7

La quarta domanda che i medici devono porsi è se eseguire o meno il monitoraggio terapeutico delle concentrazioni di 6-TGN nei pazienti con IBD trattati con AZA o 6-MP? Due studi hanno riportato che i pazienti con IBD trattati con AZA o 6-MP che rispondono alla terapia hanno concentrazioni mediane di 6-TGN più alte rispetto ai pazienti che non rispondono alla terapia.89 Lo studio più recente su 93 pazienti con IBD ha riportato che la concentrazione mediana di 6-TGN negli eritrociti dei pazienti che rispondono era di 312 pmol/8×108 globuli rossi (RBC) rispetto a una concentrazione mediana di 199 nei pazienti che non rispondono.9 Il punto di rottura tra i due quartili inferiori e i due quartili superiori delle concentrazioni di 6-TGN era di 235 pmol/8×108 RBC. Il 65% dei pazienti che rispondevano avevano una concentrazione di 6-TGN negli eritrociti >235 rispetto a solo il 27% dei pazienti che fallivano la terapia. Così gli autori hanno suggerito che i medici dovrebbero regolare le dosi di AZA o 6-MP per raggiungere concentrazioni eritrocitarie 6-TGN >235 pmol/8×108 RBCs. Questi risultati non sono stati universalmente confermati. Due studi recenti non hanno mostrato alcuna relazione tra l’attività della malattia e le concentrazioni di 6-TGN nel sangue intero in 170 adulti e 55 bambini con IBD trattati con AZA o 6-MP.1011 In un altro studio pilota recente, la somministrazione diretta di tioguanina ha portato a concentrazioni eritrocitarie mediane di 6-TGN di 1045 pmol/8×108 RBC senza raggiungere uniformemente l’efficacia o la tossicità, suggerendo che la relazione tra le concentrazioni di 6-TGN e sia l’efficacia che la tossicità è indiretta.12 Nello studio di Cuffari e colleghi13 in questo numero di Gut, i pazienti non rispondenti con IBD trattati con dosi molto basse di AZA (1,1 (0,1) mg/kg) che non avevano leucopenia e che avevano concentrazioni di 6-TGN “subterapeutiche” hanno avuto le loro dosi di AZA gradualmente aumentate fino a una media di 1,5 (0,1) mg/kg/giorno, con successiva risposta clinica e aumento delle concentrazioni di 6-TGN in molti pazienti (vedi pagina 642). È probabile che lo stesso risultato si sarebbe potuto ottenere semplicemente somministrando fin dall’inizio dosi di AZA che si sono dimostrate efficaci nella malattia di Crohn in studi controllati (2-3 mg/kg/giorno), senza monitoraggio terapeutico del farmaco. L’utilità di misurare routinariamente le concentrazioni di 6-TGN nella pratica clinica rimane poco chiara.

Come dovrebbero allora i medici praticanti utilizzare le prove disponibili per trattare i pazienti con AZA o 6-MP? I pazienti dovrebbero essere testati di routine per l’attività TPMT (fenotipo) o il genotipo prima di iniziare la terapia con AZA o 6-MP. I pazienti con attività TPMT normale o genotipo wild-type dovrebbero ricevere dosi di farmaco che si sono dimostrate efficaci in studi clinici controllati (AZA 2-3 mg/kg/giorno o 6-MP 1.5 mg/kg/giorno). I pazienti con attività TPMT intermedia o i genotipi eterozigoti dovrebbero inizialmente avere una riduzione empirica del 50% della dose del farmaco (AZA 1-1.5 mg/kg/giorno o 6-MP 0.75 mg/kg/giorno). I pazienti con attività TPMT assente o i genotipi omozigoti a bassa attività dovrebbero essere trattati solo con grande cautela a dosi molto basse (circa il 10% della dose standard), e forse per niente. I medici devono aspettarsi che l’effetto clinico dell’AZA o del 6-MP sia raggiunto in circa 1-2 mesi. Il monitoraggio terapeutico di routine della 6-TGN in pazienti in trattamento con AZA o 6-MP non è necessario, ma può essere considerato in contesti selezionati: pazienti sospettati di non conformità; pazienti che ricevono allopurinolo; pazienti con attività TPMT intermedia o bassa; ed eventualmente pazienti che non rispondono alle dosi standard del farmaco. I clinici meno esperti che sono a disagio a prescrivere le dosi standard complete di AZA o 6-MP dimostrato di essere efficace negli studi clinici possono essere rassicurati dalla scoperta di laboratorio di una concentrazione “subterapeutica” 6 tioguanina e successivamente essere convinto ad aumentare la dose del farmaco, simile all’esperienza riportata da Cuffari et al.