Generale: È stato riportato un aumento degli attacchi acuti di gotta durante le prime fasi della somministrazione di allopurinolo, anche quando sono stati raggiunti livelli di acido urico sierico normali o subnormali. Di conseguenza, le dosi di mantenimento di colchicina generalmente dovrebbero essere date profilatticamente quando l’allopurinolo è iniziato. Inoltre, si raccomanda che il paziente inizi con una bassa dose di allopurinolo (100 mg al giorno) e aumenti a intervalli settimanali di 100 mg fino a raggiungere un livello di acido urico sierico di 6 mg/dL o inferiore, ma senza superare la dose massima raccomandata (800 mg al giorno). L’uso di colchicina o di agenti antinfiammatori può essere richiesto per sopprimere gli attacchi di gotta in alcuni casi. Gli attacchi di solito diventano più brevi e meno gravi dopo diversi mesi di terapia. La mobilitazione di urati dai depositi di tessuto che causano fluttuazioni nei livelli sierici di acido urico può essere una possibile spiegazione per questi episodi. Anche con una terapia adeguata con allopurinolo, possono essere necessari diversi mesi per esaurire il pool di acido urico sufficientemente per ottenere il controllo degli attacchi acuti.
Un apporto di liquidi sufficiente a produrre una produzione urinaria giornaliera di almeno 2 litri e il mantenimento di un’urina neutra o, preferibilmente, leggermente alcalina sono auspicabili per (1) evitare la possibilità teorica di formazione di calcoli xantina sotto l’influenza della terapia con allopurinolo e (2) aiutare a prevenire la precipitazione renale di urati in pazienti che ricevono agenti uricosurici concomitanti.
Alcuni pazienti con malattia renale preesistente o scarsa clearance dell’urato hanno mostrato un aumento del BUN durante la somministrazione di allopurinolo. Anche se il meccanismo responsabile di questo non è stato stabilito, i pazienti con funzione renale compromessa devono essere attentamente osservati durante le prime fasi della somministrazione di allopurinolo e il dosaggio diminuito o il farmaco ritirato se le anomalie aumentate nella funzione renale appaiono e persistono.
L’insufficienza renale in associazione alla somministrazione di allopurinolo è stata osservata tra i pazienti con iperuricemia secondaria a malattie neoplastiche. Condizioni concomitanti come il mieloma multiplo e la malattia miocardica congestizia erano presenti tra quei pazienti la cui disfunzione renale è aumentata dopo l’inizio dell’allopurinolo. L’insufficienza renale è anche frequentemente associata alla nefropatia gottosa e raramente a reazioni di ipersensibilità associate all’allopurinolo. L’albuminuria è stata osservata tra i pazienti che hanno sviluppato la gotta clinica in seguito a glomerulonefrite cronica e pielonefrite cronica.
I pazienti con funzione renale ridotta richiedono dosi inferiori di allopurinolo rispetto a quelli con funzione renale normale. Dosi più basse di quelle raccomandate devono essere usate per iniziare la terapia in tutti i pazienti con funzione renale ridotta e devono essere osservati attentamente durante le prime fasi della somministrazione di allopurinolo. Nei pazienti con funzione renale gravemente compromessa o diminuita clearance dell’urato, l’emivita di oxipurinolo nel plasma è notevolmente prolungata. Pertanto, una dose di 100 mg al giorno o 300 mg due volte a settimana, o forse meno, può essere sufficiente a mantenere un’adeguata inibizione della xantina ossidasi per ridurre i livelli di urato nel siero.
Depressione del midollo osseo è stata riportata in pazienti che ricevono allopurinolo, la maggior parte dei quali ha ricevuto farmaci concomitanti con il potenziale di causare questa reazione. Questo si è verificato da 6 settimane a 6 anni dopo l’inizio della terapia con allopurinolo. Raramente, un paziente può sviluppare vari gradi di depressione del midollo osseo, che colpisce una o più linee cellulari, mentre riceve allopurinolo da solo.
Informazioni per i pazienti: I pazienti devono essere informati di quanto segue:
(1) Devono essere avvertiti di interrompere l’allopurinolo e di consultare immediatamente il medico al primo segno di eruzione cutanea, minzione dolorosa, sangue nelle urine, irritazione degli occhi o gonfiore delle labbra o della bocca. (2) Si deve ricordare loro di continuare la terapia farmacologica prescritta per gli attacchi di gotta poiché il beneficio ottimale dell’allopurinolo può essere ritardato da 2 a 6 settimane. (3) Devono essere incoraggiati ad aumentare l’assunzione di liquidi durante la terapia per prevenire i calcoli renali. (4) Se una singola dose di allopurinolo viene occasionalmente dimenticata, non è necessario raddoppiare la dose al momento successivo previsto. (5) Ci possono essere alcuni rischi associati all’uso concomitante di allopurinolo e dicumarolo, sulfinpirazone, mercaptopurina, azatioprina, ampicillina, amoxicillina, e diuretici tiazidici, e devono seguire le istruzioni del loro medico. (6) A causa del verificarsi occasionale di sonnolenza, i pazienti devono prendere precauzioni quando si impegnano in attività in cui la vigilanza è obbligatoria. (7) I pazienti possono desiderare di prendere l’allopurinolo dopo i pasti per minimizzare l’irritazione gastrica.
Test di laboratorio: Il dosaggio corretto e il programma per mantenere l’acido urico sierico entro il range di normalità è meglio determinato utilizzando l’acido urico sierico come indice.
Nei pazienti con malattia epatica preesistente, si raccomandano test periodici di funzionalità epatica durante le prime fasi della terapia (vedi AVVERTENZE).
L’allopurinolo e il suo metabolita attivo primario, l’oxipurinolo, sono eliminati dai reni; perciò i cambiamenti nella funzione renale hanno un effetto profondo sul dosaggio. Nei pazienti con funzione renale diminuita o che hanno malattie concomitanti che possono influenzare la funzione renale come l’ipertensione e il diabete mellito, i parametri di laboratorio periodici della funzione renale, in particolare BUN e creatinina sierica o clearance della creatinina, devono essere eseguiti e il dosaggio di allopurinolo del paziente rivalutato.
Il tempo di protrombina deve essere rivalutato periodicamente nei pazienti che ricevono dicumarolo e a cui viene dato allopurinolo.
Interazioni farmacologiche: Nei pazienti che ricevono mercaptopurina o IMURAN (azatioprina), la somministrazione concomitante di 300-600 mg di allopurinolo al giorno richiederà una riduzione della dose a circa un terzo a un quarto della dose abituale di mercaptopurina o azatioprina. Il successivo aggiustamento delle dosi di mercaptopurina o azatioprina deve essere fatto sulla base della risposta terapeutica e della comparsa di effetti tossici (vedi FARMACOLOGIA CLINICA).
È stato riportato che l’allopurinolo prolunga l’emivita dell’anticoagulante dicumarolo. La base clinica di questa interazione farmacologica non è stata stabilita, ma deve essere notata quando l’allopurinolo è dato a pazienti già in terapia con dicumarolo.
Siccome l’escrezione dell’oxipurinolo è simile a quella dell’urato, gli agenti uricosurici, che aumentano l’escrezione dell’urato, probabilmente aumentano anche l’escrezione dell’oxipurinolo e quindi abbassano il grado di inibizione della xantina ossidasi. La somministrazione concomitante di agenti uricosurici e allopurinolo è stata associata a una diminuzione dell’escrezione di ossipurine (ipoxantina e xantina) e a un aumento dell’escrezione urinaria di acido urico rispetto a quella osservata con il solo allopurinolo. Anche se l’evidenza clinica fino ad oggi non ha dimostrato la precipitazione renale di ossipurine in pazienti che assumono allopurinolo da solo o in combinazione con agenti uricosurici, questa possibilità deve essere tenuta presente.
Le segnalazioni che l’uso concomitante di allopurinolo e diuretici tiazidici può contribuire al miglioramento della tossicità dell’allopurinolo in alcuni pazienti sono state esaminate nel tentativo di stabilire una relazione causa-effetto e un meccanismo di causalità. L’esame di questi casi indica che i pazienti stavano ricevendo principalmente diuretici tiazidici per l’ipertensione e che i test per escludere la diminuzione della funzione renale secondaria alla nefropatia ipertensiva non sono stati spesso eseguiti. In quei pazienti in cui l’insufficienza renale è stata documentata, tuttavia, la raccomandazione di abbassare la dose di allopurinolo non è stata seguita. Anche se un meccanismo causale e una relazione causa-effetto non sono stati stabiliti, l’evidenza attuale suggerisce che la funzione renale dovrebbe essere monitorata in pazienti su diuretici tiazidici e allopurinolo anche in assenza di insufficienza renale, e i livelli di dosaggio dovrebbe essere ancora più conservativo aggiustato in quei pazienti su tale terapia combinata se funzione renale diminuita viene rilevato.
È stato riportato un aumento della frequenza di eruzioni cutanee tra i pazienti che ricevono ampicillina o amoxicillina in concomitanza con allopurinolo rispetto ai pazienti che non ricevono entrambi i farmaci. La causa dell’associazione riportata non è stata stabilita.
Maggiore soppressione del midollo osseo da parte della ciclofosfamide e altri agenti citotossici è stata riportata tra i pazienti con malattia neoplastica, tranne la leucemia, in presenza di allopurinolo. Tuttavia, in uno studio ben controllato su pazienti con linfoma in terapia combinata, l’allopurinolo non ha aumentato la tossicità del midollo dei pazienti trattati con ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina e/o mecloretamina.
La conversione della colbutamide in metaboliti inattivi ha dimostrato di essere catalizzata dalla xantina ossidasi del fegato di ratto. Il significato clinico, se esiste, di queste osservazioni è sconosciuto.
L’emivita plasmatica della clorpropamide può essere prolungata dall’allopurinolo, poiché l’allopurinolo e la clorpropamide possono competere per l’escrezione nel tubulo renale. Il rischio di ipoglicemia secondaria a questo meccanismo può essere aumentato se l’allopurinolo e la clorpropamide sono dati contemporaneamente in presenza di insufficienza renale.
Rari rapporti indicano che i livelli di ciclosporina possono essere aumentati durante il trattamento concomitante con allopurinolo. Il monitoraggio dei livelli di ciclosporina e l’eventuale aggiustamento del dosaggio di ciclosporina devono essere considerati quando questi farmaci sono co-somministrati.
Interazioni tra farmaci e test di laboratorio: L’allopurinolo non è noto per alterare l’accuratezza dei test di laboratorio.
Gravidanza: Effetti teratogeni: studi sulla riproduzione sono stati eseguiti su ratti e conigli a dosi fino a venti volte la dose umana usuale (5 mg/kg al giorno), e si è concluso che non c’è stata alcuna alterazione della fertilità o danno al feto a causa di allopurinolo. C’è un rapporto pubblicato di uno studio in topi gravidi dato 50 o 100 mg/kg di allopurinolo per via intraperitoneale nei giorni di gestazione 10 o 13. C’è stato un aumento del numero di feti morti nelle madri somministrate 100 mg/kg di allopurinolo ma non in quelle somministrate 50 mg/kg. C’è stato un aumento del numero di malformazioni esterne nei feti ad entrambe le dosi di allopurinolo il giorno di gestazione 10 e un aumento del numero di malformazioni scheletriche nei feti ad entrambe le dosi il giorno di gestazione 13. Non può essere determinato se questo rappresenta un effetto fetale o un effetto secondario alla tossicità materna. Non ci sono, tuttavia, studi adeguati o ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.
L’esperienza con l’allopurinolo durante la gravidanza umana è stata limitata in parte perché le donne in età riproduttiva raramente richiedono il trattamento con allopurinolo. Tuttavia, nel 2011, un case report pubblicato in letteratura descrive l’esito di una gravidanza a termine in una donna di 35 anni che aveva calcoli renali ricorrenti dall’età di 18 anni e che ha assunto allopurinolo durante la gravidanza. Il bambino aveva difetti di nascita multipli e complessi ed è morto a 8 giorni di vita. Un secondo rapporto nel 2013 (Hoeltzenbein M et al (2013); PLoS ONE 8(6): e66637), ha fornito dati su 31 gravidanze accertate prospetticamente che coinvolgevano madri esposte all’allopurinolo per varie durate durante il primo trimestre. Il tasso complessivo di malformazioni fetali maggiori e di aborti spontanei è stato riportato entro il normale intervallo previsto; tuttavia, un bambino ha avuto gravi malformazioni simili a quelle descritte nel precedente rapporto citato.
Madri che allattano: Allopurinolo e oxipurinolo sono stati trovati nel latte di una madre che stava ricevendo allopurinolo. Poiché l’effetto dell’allopurinolo sul bambino che allatta non è noto, la cautela deve essere esercitata quando l’allopurinolo viene somministrato a una donna che allatta.
Uso pediatrico: L’allopurinolo è raramente indicato per l’uso nei bambini ad eccezione di quelli con iperuricemia secondaria a malignità o ad alcuni rari errori congeniti del metabolismo delle purine (vedere INDICAZIONI E USO e DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).