Codelezione dei bracci cromosomici 1p & 19q
La perdita combinata di una copia dei bracci cromosomici 1p e 19q si verifica nella maggior parte degli oligodendrogliomi e degli oligodendrogliomi anaplastici, così come in un numero importante di oligoastrocitomi e oligoastrocitomi anaplastici. È la conseguenza di una traslocazione sbilanciata a braccio intero tra i cromosomi 19 e 1 con la perdita del cromosoma derivato t(1p;19q). Questa firma è un forte fattore prognostico e anche un fattore predittivo di risposta alla chemioterapia e alla radioterapia.
La codelezione del cromosoma 1p e 19q è un evento genetico precoce nella tumorigenesi oligodendrogliale. Il suo impatto predittivo è stato riportato per la prima volta da Cairncross et al., dimostrando che la codelezione era un forte predittore di risposta al regime di procarbazina, lomustina e vincristina (PCV) e di sopravvivenza libera da progressione più lunga negli oligodendrogliomi anaplastici. È stato inoltre dimostrato che la codifica 1p/19q è predittiva di un esito migliore nei pazienti con tumori oligodendrogliali trattati con radioterapia. Sia negli oligodendrogliomi a basso grado che in quelli anaplastici, la codelezione 1p/19q è predittiva di una sopravvivenza libera da progressione e di una sopravvivenza globale più lunga dopo la chemioterapia, la radioterapia o entrambe. La sopravvivenza mediana è di 12-15 anni negli oligodendrogliomi di basso grado e più di 7 anni negli oligodendrogliomi anaplastici con codelezione 1p/19q, contro 5-8 anni e 2-3 anni, rispettivamente, in assenza del grado I. Se la perdita di 1p/19q sia predittiva dell’efficacia della terapia o indichi semplicemente una diversa storia naturale non è ancora chiaro e i dati disponibili sono contraddittori: da un lato Weller et al. non hanno trovato alcuna differenza di risultato in base allo stato 1p/19q nei pazienti con tumori oligodendrogliali di grado II e III che non hanno ricevuto radioterapia e chemioterapia. D’altra parte, Ricard et al. hanno dimostrato che il tasso di crescita è significativamente più lento nei tumori 1p/19q codificati rispetto a quelli non codificati di grado II.
La distinzione tra perdita completa e parziale del cromosoma 1p è di particolare importanza a causa del loro significato prognostico opposto: delezioni parziali distali del cromosoma 1p si verificano nei tumori astrocitari e sono associate a un esito negativo, mentre la perdita dell’intero cromosoma 1p – associata alla delezione 19q intera – è una caratteristica comune dei tumori oligodendrogliali e predice un esito favorevole in questo tipo di tumore. In questo contesto, la scelta delle tecniche per identificare la codifica è particolarmente cruciale: alcune tecniche ampiamente utilizzate come la FISH (soprattutto quando si analizza il solo locus 1p36) o l’analisi dei marcatori microsatelliti possono non riuscire a distinguere specificamente questa codifica completa 1p/19q dalle delezioni parziali. Metodi più specifici e potenti, come l’array di ibridazione genomica comparativa o il chromosome arm painting, dovrebbero essere preferiti per distinguere entrambi i tipi di perdite 1p e per identificare la t(1q;19p). Tutti gli sforzi precedenti per identificare il gene putativo coinvolto nella traslocazione – compresa la mappatura del genoma ad alta densità – sono falliti, e il meccanismo che guida questa traslocazione rimane sconosciuto.
La codifica 1p/19q è mutuamente esclusiva con la mutazione TP53 e l’amplificazione EGFR, frequentemente associata alla metilazione del promotore MGMT, e sempre associata a una mutazione IDH1 o IDH2 (vedi più avanti). L’ipermetilazione del promotore MGMT è significativamente più frequente e la percentuale di siti CpG metilati era significativamente più alta nei tumori con codifica 1p/19q rispetto ai tumori 1p e/o 19q intatti. L’alta frequenza di metilazione del promotore MGMT nei gliomi con codifica 1p/19q potrebbe in parte spiegare la loro chemiosensibilità. L’espressione genica microarray ha dimostrato che i gliomi 1p/19q codeletion hanno un profilo di espressione genica proneurale, che è stato associato a una buona prognosi nei gliomi di alto grado. Uno dei geni proneurali più differenzialmente espressi era INA, che codifica α-internexin (INA), una proteina che interagisce con il neurofilamento. Nel tentativo di identificare un marcatore semplice e affidabile della codifica 1p/19q nei gliomi, abbiamo valutato l’espressione di INA tramite immunoistochimica in una serie di 122 gliomi. Nei tumori oligodendrogliali, l’espressione di INA è un marcatore surrogato per la codelezione 1p/19q con una specificità dell’86%, una sensibilità del 96%, un valore positivo-predittivo del 76% e un valore negativo-predittivo del 98%. Nei gliomi di grado III, analogamente alla codifica 1p/19q, l’espressione positiva di INA era correlata a una migliore sopravvivenza libera da progressione (52,6 vs 8,7 mesi) e sopravvivenza globale (121,1 vs 31,4 mesi).
Perché è un forte fattore prognostico sia negli oligodendrogliomi a basso grado che in quelli anaplastici, ed è predittivo della risposta alla chemioterapia e alla radioterapia, la codifica 1p/19q è attualmente utilizzata come criterio di selezione (ad es, l’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro 26053-22054 e gli studi del North Central Cancer Treatment Group N0577 nei gliomi anaplastici) o come criterio di stratificazione (ad esempio, gli studi EORTC 22033-26033 e ECOG E3F05 nei gliomi a basso grado) negli studi clinici in corso.