PRECAUZIONI
Generale
Fluorouracil è un farmaco altamente tossico con uno stretto margine di sicurezza. Pertanto, i pazienti devono essere sorvegliati attentamente, poiché è improbabile che la risposta terapeutica si verifichi senza qualche evidenza di tossicità. grave tossicità ematologica, emorragia gastrointestinale e persino la morte possono derivare dall’uso di offluorouracil nonostante la selezione meticolosa dei pazienti e l’attenta regolazione del dosaggio. Anche se la tossicità grave è più probabile in pazienti a basso rischio, gli incidenti possono essere incontrati occasionalmente anche in pazienti in condizioni relativamente buone.
La terapia deve essere interrotta prontamente ogni volta che appare uno dei seguenti segni di tossicità:
- Stomatite o esofagofaringite, al primo segno visibile.
- Leucopenia (WBC sotto 3500) o una conta dei globuli bianchi in rapida diminuzione.
- Vomito, intrattabile.
- Diarrea, movimenti intestinali frequenti o feci acquose.
- Ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale.
- Trombocitopenia (piastrine sotto 100.000).
- Emorragia da qualsiasi sito.
La somministrazione di 5-fluorouracile è stata associata all’insorgenza della sindrome palmar-plantarerythrodysesthesia, nota anche come sindrome mano-piede. Questa sindrome è statacaratterizzata come una sensazione di formicolio di mani e piedi che può progredire nei giorni successivi con dolore quando si tengono oggetti o si cammina. I palmi e le suole sono diventati simmetricamente gonfi e eritematosi con tenerezza delle falangi distali, possibilmente accompagnati da desquamazione. L’interruzione della terapia è seguita da una risoluzione graduale in 5-7 giorni. Anche se la piridossina è stata segnalata per migliorare la sindrome di eritrodesia palmare-plantare, la sua sicurezza ed efficacia non è stata stabilita.
Test di laboratorio
I conteggi del sangue bianco con differenziale sono raccomandati prima di ogni dose.
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Carcinogenesi
Studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale cancerogeno del fluorouracile non sono stati condotti. Tuttavia, non ci sono state prove di carcinogenicità in piccoli gruppi di ratti cui è stato somministrato fluorouracile per via orale a dosi di 0,01, 0,3, 1 o 3 mg per ratto 5 giorni alla settimana per 52 settimane, seguite da un periodo di osservazione di sei mesi. Inoltre, in altri studi, 33 mg/kg di fluorouracile sono stati somministrati per via endovenosa a ratti maschi una volta alla settimana per 52 settimane seguite da un’osservazione per il resto della loro vita senza evidenza di carcinogenicità. Ai topi femmina è stato somministrato 1 mg di fluorouracile per via endovenosa una volta alla settimana per 16 settimane senza effetti sull’incidenza di adenomi polmonari. Sulla base dei dati disponibili, nessuna valutazione può essere fatta del rischio cancerogeno del fluorouracile per gli esseri umani.
Mutagenesi
La trasformazione oncogenica dei fibroblasti da embrione di topo è stata indotta in vitro dal fluorouracile, ma la relazione tra oncogenicità e mutagenicità non è chiara. Il fluorouracile ha dimostrato di essere mutageno per diversi ceppi di Salmonella typhimurium, compresi TA 1535, TA 1537 e TA 1538, e per Saccharomyces cerevisiae, sebbene non sia stata trovata alcuna prova di mutagenicità con i ceppi di Salmonellatyphimurium TA 92, TA 98 e TA 100. Inoltre, è stato osservato un effetto positivo nel test del micronucleo sulle cellule del midollo osseo del topo, e il fluorouracile a concentrazioni molto alte ha prodotto rotture cromosomiche nei fibroblasti di criceto in vitro.
Danneggiamento della fertilità
Il fluorouracile non è stato adeguatamente studiato negli animali per permettere una valutazione dei suoi effetti sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive generali. Tuttavia, dosi di 125 o 250 mg/kg, somministrate per via intraperitoneale, hanno dimostrato di indurre aberrazioni cromosomiche e cambiamenti nell’organizzazione cromosomica degli spermatogoni nei ratti. La differenziazione degli spermatogoni è stata anche inibita dal fluorouracile, con conseguente infertilità transitoria. Tuttavia, in studi con un ceppo di topo che è sensibile all’induzione di anomalie della testa dello sperma dopo l’esposizione a una serie di agenti chimici mutageni e cancerogeni, il fluorouracile non ha prodotto alcuna anomalia a dosi orali fino a 80 mg/kg/giorno. Nei ratti femmina, il fluorouracile, somministrato per via intraperitoneale a dosi settimanali di 25 o 50 mg/kg per 3 settimane durante le fasi pre-ovulatorie dell’oogenesi, ha ridotto significativamente l’incidenza degli accoppiamenti fertili, ha ritardato lo sviluppo degli embrioni pre- e post-impianto, ha aumentato l’incidenza della letalità pre-impianto e ha indotto anomalie cromosomiche in questi embrioni. In uno studio limitato nei conigli, una singola dose di 25 mg/kg di fluorouracile o 5 dosi giornaliere di 5 mg/kg non ha avuto alcun effetto sull’ovulazione, non sembrava affectimplantation e aveva solo un effetto limitato nella produzione di distruzione dello zigote. Composti come il fluorouracile, che interferiscono con il DNA, l’RNA e la sintesi proteica, potrebbero avere effetti negativi sulla gametogenesi.
Gravidanza
Categoria di gravidanza D.
Vedere le avvertenze.
Effetti non teratogeni
Il fluorouracile non è stato studiato negli animali per i suoi effetti sullo sviluppo peri- e postnatale.Tuttavia, è stato dimostrato che il fluorouracile attraversa la placenta ed entra nella circolazione fetale nel ratto.La somministrazione di fluorouracile ha provocato un aumento dei riassorbimenti e della embrioletalità nei ratti. Nelle scimmie, dosi materne superiori a 40 mg/kg hanno provocato l’aborto di tutti gli embrioni esposti al fluorouracile. Composti che inibiscono la sintesi del DNA, dell’RNA e delle proteine potrebbero avere effetti negativi sullo sviluppo peri- e postnatale.
Madri che allattano
Non è noto se il fluorouracile viene escreto nel latte umano. Poiché il fluorouracile inibisce la sintesi di DNA, RNA e proteine, le madri non devono allattare mentre ricevono questo farmaco.
Uso pediatrico
Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite.