Growth in Boys with 45,X/46,XY Mosaicism: Effect of Growth Hormone Treatment on Statural Growth

Abstract

45,X/46,XY mosaicism è un raro disturbo dei cromosomi sessuali dello sviluppo sessuale. La bassa statura è una caratteristica principale dei ragazzi con questa condizione. Diverse cause contribuiscono probabilmente al disturbo della crescita. L’ormone della crescita (GH) è stato amministrato per trattare la bassa statura nei ragazzi con 45,X/46,XY mosaicism, ma sono disponibili dati contrastanti. Qui, i modelli di crescita spontanea così come gli studi di follow-up a breve e lungo termine durante la terapia GH in questi pazienti sono rivisti. I dati a breve e medio termine hanno mostrato un miglioramento del modello di crescita nei ragazzi trattati con GH, soprattutto quando la terapia ormonale è stata iniziata presto, mentre il follow-up a lungo termine ha dimostrato altezze adulte simili nei pazienti trattati con GH e non trattati. I fattori biologici individuali (ad esempio la diversa costituzione cromosomica, il diverso mosaicismo tra i vari tessuti, l’alterazione dello scatto di crescita puberale), le dosi di GH non omogenee e le diverse età all’inizio della terapia possono contribuire ai risultati variabili. Così, la terapia precoce di GH a dosi farmacologiche può migliorare il modello di crescita dei ragazzi bassi con mosaicismo 45,X/46,XY, ma i dati sull’altezza adulta sono deludenti. La valutazione di campioni di pazienti più grandi trattati con dosi omogenee e studi di follow-up a lungo termine che valutino l’altezza da adulti e la sicurezza sono necessari per raggiungere conclusioni definitive sulla terapia con GH nei ragazzi con mosaicismo 45,X/46,XY.

© 2015 S. Karger AG, Basilea

Il termine ‘disturbi dello sviluppo sessuale’ (DSD) definisce un gruppo di condizioni congenite, in cui lo sviluppo del sesso cromosomico, gonadico o anatomico è atipico. Tra le varie condizioni DSD, ci sono i DSD dei cromosomi sessuali, dovuti ad anomalie numeriche o strutturali dei cromosomi sessuali. Il mosaicismo 45,X/46,XY è un raro DSD dei cromosomi sessuali associato ad un ampio spettro di fenotipi clinici che vanno dall’aspetto maschile normale ad un fenotipo quasi femminile, compresi i bambini con ambiguità genitale manifesta e le stigmate della sindrome di Turner; quest’ultima presentazione è anche definita come disgenesia gonadica mista (MGD). Il sesso di allevamento può essere maschio o femmina in base all’aspetto dei genitali alla nascita , ma la preferenza per l’assegnazione del sesso maschile è stata documentata negli ultimi anni nei bambini con genitali ambigui . La percentuale di 45,X cellule nella cresta urogenitale, durante la finestra critica di azione SRY , probabilmente gioca un ruolo principale nella determinazione del sesso anormale e la differenziazione delle gonadi in questa condizione. Infatti, i trascritti prodotti dal gene SRY della normale linea cellulare 46,XY potrebbero essere diluiti dalla linea cellulare 45,X. Pertanto, livelli variabili al di sotto della soglia critica necessaria per la formazione del testicolo possono determinare il variegato spettro clinico della MGD che di solito è caratterizzato da un testicolo disgenetico più una gonade streak controlaterale.

Anche se la bassa statura nei ragazzi con mosaicismo 45,X/46,XY non è probabilmente dovuta alla carenza di ormone della crescita (GH), il trattamento con GH è stato utilizzato, mostrando qualche beneficio sul modello di crescita negli studi di follow-up a breve termine. Tuttavia, i risultati a lungo termine di questo trattamento sembrano essere deludenti.

In questo articolo, il modello di crescita spontanea dei ragazzi con mosaicismo 45,X/46,XY e gli effetti del trattamento con GH sono brevemente rivisti.

Spontaneous Growth Pattern in Boys with 45,X/46,XY Mosaicism

In alcuni individui, il deficit di crescita può essere l’unica caratteristica clinica di maschi fenotipici altrimenti normali, suggerendo che la cariotipizzazione dovrebbe essere assicurata a tutti i ragazzi con inspiegabile bassa statura, come raccomandato nelle ragazze. Almeno 50 metafasi dovrebbero essere valutati per escludere mosaicismo a bassa frequenza nelle cellule del sangue periferico.

Le altezze individuali adulti (AH) di maschi adulti non trattati con GH (n = 22) da dati recenti della letteratura sono riportati nella tabella 1 e riassunti nella figura 1. Mentre alcuni maschi hanno raggiunto un AH vicino o sopra la media normale e la loro altezza media parentale (MPH), la maggior parte aveva grave bassa statura (tabella 1). Infatti, l’AH media dei tardo adolescenti/giovani adulti con mosaicismo 45,X/46,XY è più di 2,5 SD sotto la media normale (fig. 1). Inoltre, AH era significativamente inferiore a MPH quando quest’ultimo parametro è stato riportato (161,0 ± 9,9 e 178,2 ± 7,3 cm, rispettivamente; n = 9, p = 0,007) (tabella 1). Nello studio di Martinerie et al. , AH era indipendente dall’assenza o dalla presenza di ritardo di crescita intrauterina e dalla pubertà spontanea o indotta. Così, la bassa statura adulta sembra essere la conseguenza di una bassa crescita lineare durante gli anni prepuberali e di uno scatto di crescita puberale gravemente compromesso.

Un errore di accertamento è probabilmente presente poiché i ragazzi con mosaicismo 45,X/46,XY, genitali normalmente sviluppati e un modello di crescita non gravemente compromesso non sono solitamente diagnosticati. Inoltre, il follow-up a lungo termine dei bambini con fenotipo normale individuato dalla diagnosi prenatale è in gran parte sconosciuto.

Cause di bassa statura nei maschi con 45,X/46,XY Mosaicism

Il deficit di GH è stato riportato raramente nei ragazzi con 45,X/46,XY mosaicism. Pertanto, la classica carenza di GH probabilmente non si verifica in questo disturbo, come confermato dalla normale risposta di GH agli stimoli provocatori. Anche se sono stati riportati valori appropriati di IGF1 per l’età ossea ritardata, concentrazioni di IGF1 basse-normali o leggermente ridotte sono state documentate in altri studi, suggerendo un certo grado di resistenza al GH. Questa ipotesi sembra essere supportata dalla constatazione che i livelli sierici di IGF1 sono rimasti nel range di normalità durante il trattamento con GH a dosi farmacologiche.

Come nelle ragazze con la sindrome di Turner, l’aploinsufficienza del gene SHOX nella linea cellulare 45,X gioca probabilmente un ruolo nel deterioramento della crescita e può spiegare il miglioramento della crescita osservato durante la somministrazione di GH. Infatti, sia le ragazze con la sindrome di Turner che i bambini con aploinsufficienza SHOX non cromosomica beneficiano del trattamento con GH. Tuttavia, i ragazzi non trattati con 45,X/46,XY mosaicismo raggiungere un AH medio (tabella 1) superiore a pazienti non trattati o trattati con GH con sindrome di Turner , suggerendo che altri fattori sono operativi.

La perdita del cromosoma Y nella linea cellulare 45,X e la conseguente perdita di possibile Y cromosomico crescita gene (s) potrebbe contribuire alla perdita di crescita . A questo proposito, va tenuto presente che il cariotipo delle cellule del sangue periferico non predice la costituzione cromosomica di altri tessuti del corpo (ad esempio la placca di crescita), e le caratteristiche fenotipiche sono indipendenti dalla percentuale di cellule 45,X nel cariotipo dei linfociti.

Il deterioramento della crescita prenatale è un fattore riconosciuto che influenza la crescita lineare postnatale, ma nessuna differenza è stata trovata nei ragazzi con mosaicismo 45,X/46,XY e ritardi di crescita intrauterina rispetto a quelli con normale modello di crescita prenatale .

Prepuberale (soprattutto durante la cosiddetta minipubertà) e puberale compromissione della secrezione di steroidi gonadici possono contribuire alla decelerazione della crescita nell’infanzia e alla compromissione dello scatto di crescita puberale, ma la terapia sostitutiva con androgeni non ha migliorato il modello di crescita.

Infine, alcuni autori hanno suggerito che i bambini con aploinsufficienza SHOX non Turner possono avere una rapida progressione della maturazione ossea puberale a causa di un effetto deleterio degli steroidi gonadici, che porta alla fusione prematura della piastra di crescita, alla crescita puberale compromessa e alla perdita del potenziale di altezza. Tuttavia, questa fase di fallimento della crescita non è stata confermata; recentemente non è stata riportata alcuna differenza nel progresso delle fasi puberali da quella della popolazione di riferimento, suggerendo che sia la tempistica che il tempo della pubertà è normale nei bambini con aploinsufficienza SHOX e adeguata funzione gonadica. Quindi, l’effetto netto dell’aploinsufficienza SHOX legata al 45,X sul deterioramento della crescita puberale nei maschi con mosaicismo 45,X/46,XY dovrebbe essere evidenziato.

In sintesi, le cause del deterioramento della crescita nei bambini con mosaicismo 45,X/46,XY non sono completamente note, ma probabilmente diversi fattori agiscono insieme.

Effetti del trattamento con GH nei ragazzi con mosaicismo 45,X/46,XY

La risposta al trattamento con GH nei ragazzi con mosaicismo 45,X/46,XY e bassa statura è stata valutata in un numero limitato di studi, arruolando pochi pazienti o rapporti di casi singoli (tabella 2). Spesso la terapia è stata iniziata in tarda età cronologica e alcuni autori non hanno fornito alcun dato di risultato. Sono state usate diverse dosi di GH, da quelle fisiologiche a quelle farmacologiche.

Tra i 6 ragazzi descritti da Richter-Unruh et al. 2 pazienti hanno raggiunto la quasi-AH.

Un ragazzo è stato trattato per ∼5 anni, e la sua altezza è aumentata da -2,68 SD all’inizio della terapia (età di 10,5 anni) a -1,34 SD a 15,3 anni. L’altro ragazzo è stato trattato all’età di 14,5 anni per 10,8 mesi, e la sua altezza non è migliorata (tabella 2). In entrambi i pazienti, la near-AH era inferiore alla loro MPH (tabella 2) . Martinerie et al. hanno descritto l’esito in altezza di 13 ragazzi trattati con GH per un periodo medio di 6,5 anni; nessuna differenza significativa in AH è stata trovata in confronto a quella di un gruppo non trattato (157,0 ± 2,3 vs. 156,6 ± 4,2 cm); solo 5 pazienti sono stati trattati precocemente (tra 4 e 7 anni di età), e 4 ragazzi di questo sottogruppo hanno raggiunto AH . Nessuna differenza significativa tra i ragazzi trattati precocemente e quelli trattati dopo l’età cronologica di 10 anni (n = 8) (157,0 ± 5,2 e 155,9 ± 6,5 cm, rispettivamente) è stato trovato, ma GH è stato somministrato a dosi relativamente basse (0,17-0,24 mg / kg / settimana) in confronto con altri studi, e la dose di GH non è stato regolato in base ai livelli di IGF1. Tra i ragazzi descritti da Tosson et al. , 3 pazienti trattati con GH hanno raggiunto l’AH (tabella 2); sono rimasti circa 17 cm al di sotto del loro MPH (164,2 vs 180,9 cm). In questo studio, il trattamento con GH è stato iniziato tra 7,7 anni e 11,5 anni, ma i periodi totali di terapia non erano disponibili e la dose di GH è stata riportata solo per 1 ragazzo (tabella 2). AH dei ragazzi trattati era simile a quella dei 3 bambini non trattati (159,1 ± 8,7 e 162,5 ± 3,8 cm, rispettivamente). I dati pubblicati di maschi trattati con GH con mosaicismo 45,X/46,XY sono riassunti nella figura 1. AH media dei pazienti trattati con GH è più di 2 SD sotto la media normale e non significativamente diverso da quello dei soggetti non trattati (fig. 1).

Quindi, alcuni risultati a breve e medio termine suggerito una certa efficacia del trattamento GH nel migliorare il modello di crescita nei ragazzi con 45,X/46,XY mosaicismo, mentre i dati a AH sono deludenti fino ad ora.

Rischio di cancro gonadico e trattamento con GH

Negli individui con mosaicismo 45,X/46,XY, la presenza di una regione specifica sul cromosoma Y (locus gonadoblastoma sul cromosoma Y) aumenta il rischio di sviluppo di tumori maligni gonadici a cellule germinali (13% in caso di lieve sottovirilizzazione; 52% in caso di fenotipo ambiguo evidente) nell’ambiente delle gonadi disgenetiche. Inoltre, una recente revisione sistematica ha mostrato che il rapporto di incidenza globale standardizzato per il cancro è stato significativamente aumentato nei soggetti trattati con GH (2.74; 95% CI 1.18-5.41), sollevando qualche preoccupazione sulla sicurezza a lungo termine del trattamento GH. Tuttavia, gli autori hanno concluso che diversi confonditori e distorsioni possono influenzare la loro analisi, e nessun aumento del rischio di cancro ai testicoli è stato trovato al momento.

Purtroppo, una valutazione prospettica del rischio di cancro ai testicoli nei maschi trattati con GH con mosaicismo 45,X/46,XY manca, e qualsiasi conclusione su questo aspetto dovrebbe essere prudente in questo momento. Almeno una valutazione clinica ed ecografica periodica delle gonadi, se non rimosse, sembra essere consigliabile.

Guardando al futuro

Diversi fattori biologici individuali (per esempio costituzione cromosomica anomala, mosaicismo diverso tra i vari tessuti, basso peso alla nascita, crescita puberale alterata, sensibilità variabile al GH, ecc.) e problemi legati al trattamento (ad esempio, età diverse all’inizio del trattamento con GH, dosi di GH non omogenee, dosi di GH non adeguate ai livelli di IGF1) possono spiegare la bassa statura e i risultati variabili della terapia con GH nel mosaicismo 45,X/46,XY. I seguenti punti dovrebbero essere presi in considerazione per migliorare la gestione della crescita di questi ragazzi:

– Le cause del difetto di crescita dovrebbero essere meglio definite, poiché forniranno la base per un approccio terapeutico più appropriato.

– La cariotipizzazione dovrebbe essere considerata in tutti i bambini maschi con bassa statura inspiegabile al fine di individuare i ragazzi con questo mosaicismo, ma senza caratteristiche fenotipiche di MGD.

– Il trattamento con GH dovrebbe essere iniziato il più presto possibile dopo la diagnosi se la bassa statura è presente, o non appena la curva di crescita decelera al fine di ottimizzare il modello di crescita prima dell’inizio della pubertà.

– Dosi di GH sovrafisiologiche sono probabilmente necessarie, come nella sindrome di Turner e nell’aploinsufficienza SHOX, ma devono essere sviluppati studi specifici che affrontino il rapporto dose/risposta alla crescita.

– Le strategie dovrebbero essere sviluppate per ottimizzare la crescita durante il periodo puberale, poiché lo scatto di crescita puberale gravemente compromesso sembra essere un contributo maggiore alla bassa statura adulta, ma le esperienze che affrontano questo punto non sono disponibili.

– Studi di sorveglianza per definire meglio la sicurezza del trattamento GH, soprattutto per quanto riguarda il rischio di cancro ai testicoli, dovrebbe essere fatto.

Infine, un maggior numero di pazienti dovrebbe essere valutato in studi prospettici multicentrici con un lungo follow-up fino al raggiungimento dell’AH per raggiungere criteri più chiari per la terapia di promozione della crescita in questo DSD e per fornire migliori indicazioni per la pratica.

Riconoscimento

Questo articolo è stato sviluppato sotto gli auspici della Società Italiana per la Ricerca Pediatrica.

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