Abstract
L’applicazione del 12-O-tetradecanoilforbolo-13-acetato (TPA) alla pelle del topo provoca una grande e rapida induzione dell’ornitina decarbossilasi epidermica (ODC; EC 4.1.1.1.17), un cambiamento fenotipico proposto come essenziale per la promozione dei tumori della pelle. L’induzione dell’attività dell’ODC da parte del TPA è stata inibita dal precedente trattamento della pelle con inibitori della sintesi delle prostaglandine nell’ordine: indometacina > naprossene > acido flufenamico > acido acetilsalicilico. Al contrario, il desametasone, un farmaco antinfiammatorio steroideo, era inefficace alla dose di 280-nmol.
L’effetto inibitorio dell’indometacina sull’induzione dell’ODC è risultato essere specifico. La dose di 280-nmol di indometacina che ha inibito l’induzione dell’attività ODC dell’80% non ha inibito l’induzione da parte del TPA delle attività di S-adenosilmetionina decarbossilasi e fosfodiesterasi ciclica adenosina 3′:5′-monophosphate (EC 3.1.4.17). Inoltre, il trattamento con indometacina non ha influenzato né la normale proteina epidermica né la sintesi del DNA.
L’inibizione da parte degli inibitori della sintesi delle prostaglandine dell’induzione dell’attività ODC da parte del TPA è stata completamente superata dall’applicazione concomitante di circa 25 a 100 nmol di prostaglandine E1, E2, D2, o l’analogo 6,9-thio della prostaglandina I2 con TPA. Al contrario, le prostaglandine F1α e F2α, la 6-cheto-prostaglandina F1α, o l’acido arachidonico a dosi fino a 100 nmol erano inefficaci. L’applicazione di 17 nmol di TPA ha portato ad un aumento di circa 3 volte dei livelli epidermici di prostaglandine E ed F, e tale aumento è stato bloccato dal pretrattamento con 280 nmol di indometacina.
L’applicazione di 280 nmol di indometacina prima di ogni trattamento con TPA ha inibito significativamente la formazione di papillomi cutanei. La prostaglandina E2 da sola non poteva indurre l’attività epidermica ODC né promuovere i tumori della pelle in un esperimento di iniziazione/promozione. Tuttavia, è stato osservato un potenziamento dell’attività ODC indotta dal TPA da parte della prostaglandina E2.
I risultati che l’applicazione di indometacina prima del trattamento con TPA inibisce l’accumulo di prostaglandine, l’induzione dell’attività ODC e la formazione di papillomi cutanei suggeriscono che (a) le prostaglandine E1, E2, D2 e I2 possono avere un ruolo nell’induzione dell’attività ODC da parte del TPA e che (b) l’attività ODC indotta dal TPA può essere una componente importante del meccanismo di promozione dei tumori cutanei.