Discussione
I confronti tra 17 città statunitensi mostrano che il primo picco dei tassi di mortalità in eccesso P&I durante l’ondata autunnale della pandemia di influenza del 1918 fu inferiore del ≈50% nelle città che implementarono più NPI per controllare la diffusione della malattia all’inizio della loro epidemia rispetto alle città che effettuarono tali interventi tardi o non lo fecero affatto. Questo risultato suggerisce che tali interventi possono essere in grado di ridurre significativamente il tasso di trasmissione della malattia finché rimangono in vigore.
Se le NPI fossero mantenute indefinitamente una volta messe in atto, ci si aspetterebbe che gli interventi precoci siano associati a una riduzione sia del picco di incidenza (e quindi del tasso di mortalità di picco) sia dell’incidenza cumulativa o del tasso cumulativo di morte in eccesso. Tuttavia, le NPI utilizzate nel 1918 non durarono indefinitamente; piuttosto, la maggior parte delle NPI nelle città dello studio sembrano essere state allentate entro 2-8 settimane, mentre le opportunità di reintroduzione e trasmissione del virus pandemico si estesero per molti mesi. Se le NPI altamente efficaci sono messe in atto all’inizio dell’epidemia, e queste risultano in un’epidemia più piccola, allora una larga parte della popolazione rimarrà suscettibile alla rinnovata diffusione del virus una volta che gli interventi saranno allentati. In assenza di un metodo efficace per indurre altrimenti l’immunità nella popolazione non infetta (per esempio, un vaccino ben abbinato), è probabile che una tale epidemia abbia due fasi, con la prima fase mitigata dagli NPI e la seconda che inizia dopo che gli NPI sono stati allentati. Nella nostra analisi di 17 città, abbiamo osservato che le città che hanno implementato gli NPI prima avevano tassi di mortalità di picco inferiori durante la prima ondata ed erano a maggior rischio di una grande seconda ondata. Queste città tendevano anche a sperimentare le loro seconde ondate dopo un intervallo di tempo più breve. Come descritto sopra, nessuna città nella nostra analisi ha sperimentato una seconda ondata mentre la sua batteria principale di NPI era in atto, e le seconde ondate si sono verificate solo dopo l’allentamento delle NPI.
Un’epidemia in due fasi mitigata può risultare in un carico cumulativo di morbilità e mortalità inferiore a quello osservato in una singola epidemia non controllata a causa di un ridotto overshoot epidemico (7⇓-9). Tuttavia, la relazione tra i tempi di mantenimento transitorio delle NPI e gli esiti finali sarà complicata e non necessariamente monotona (10). Poiché il nostro obiettivo era quello di valutare l’evidenza di un effetto delle NPI sulla trasmissione, piuttosto che valutare se le particolari NPI del 1918 fossero sostenute abbastanza a lungo da prevenire del tutto la diffusione epidemica, abbiamo definito a priori i tassi di mortalità di picco come principale misura di risultato. Coerentemente con queste aspettative, la relazione tra i tempi di intervento e i tassi di mortalità di picco è stata più forte e statisticamente più convincente di quella con i tassi di mortalità totali nel 1918.
La limitazione più importante del nostro studio è che abbiamo usato i tassi di mortalità in eccesso settimanali osservati come proxy per i tassi di morbilità settimanale della comunità, che non sono disponibili per il periodo dello studio. Crediamo che i tassi di mortalità in eccesso non trasformati siano la registrazione più affidabile (e meno carica di ipotesi) degli effetti della pandemia, ma è importante notare che le proporzioni di casi mortali (CFP) nel 1918 sembrano essere variate tra le popolazioni, probabilmente come risultato di diversi livelli di salute pubblica generale, ed è possibile che siano variate tra le città degli Stati Uniti per motivi simili. Modelli variabili di colonizzazione batterica o altri fattori non identificati potrebbero anche aver contribuito alla variazione della PCP. Le differenze nella PCP tra le città potrebbero introdurre un errore sistematico nei nostri risultati (perché porterebbero a morti totali più alte in una data fase dell’epidemia, e a picchi più alti, nello stesso sottoinsieme di città). Il nostro uso di un tasso di mortalità di picco normalizzato è stato progettato per evitare questo errore. Se i nostri risultati fossero artefatti della variazione da città a città nella PCP, allora le associazioni trovate dovrebbero diventare più deboli dopo questa normalizzazione; infatti, ciascuna delle associazioni più forti era almeno comparabilmente forte dopo la normalizzazione (Tabella 2, Picco normalizzato), suggerendo che la variazione nella PCP non ha creato le associazioni che abbiamo trovato.
Più in generale, una possibile spiegazione dei nostri risultati è che le epidemie intrinsecamente piccole (cioè epidemie con curve di mortalità complessiva più piatte e più piccole, a causa della variazione della CFP o di altri fattori non considerati nella nostra analisi) potrebbero apparire associate a interventi più precoci come un artefatto di come abbiamo definito “precoci”. Se questo fosse il caso, tuttavia, anche le NPI inefficaci, considerate individualmente, dovrebbero essere correlate a tassi di mortalità di picco inferiori. Infatti, le NPI che sembrano meno in grado di bloccare direttamente la trasmissione (ad esempio, rendere l’influenza una malattia notificabile, chiudere le sale da ballo e vietare i funerali pubblici) non hanno avuto tale associazione. Il fatto che diversi interventi individuali non siano stati trovati associati a picchi più bassi suggerisce che questo artefatto statistico non è presente.
Autori precedenti hanno notato che le epidemie iniziate più tardi tendevano ad essere più miti e hanno ipotizzato che ciò potesse essere dovuto all’attenuazione del virus causale (3). Sebbene l’attenuazione virale possa spiegare i cambiamenti nella PCP nel corso del periodo pandemico (che si estese fino a circa marzo 1920), questo meccanismo sembra una spiegazione improbabile per la sorprendente variabilità degli esiti durante l’ondata autunnale del 1918, data la marcata trasmissibilità del virus letale e i brevi intervalli tra l’inizio delle epidemie in diverse città. Una spiegazione potenzialmente più plausibile è che la salute pubblica e le autorità politiche nelle città che furono colpite più tardi risposero più rapidamente e aggressivamente perché avevano diverse settimane di preavviso della gravità della pandemia. Fatti salvi i caveat relativi a una regressione lineare in un set di dati così piccolo, abbiamo scoperto che lo stadio dell’epidemia al momento degli interventi prevedeva il picco di mortalità meglio del tempo di inizio dell’epidemia. Questo risultato suggerisce che l’associazione tra intervento precoce e mortalità di picco inferiore può essere spiegata in gran parte dal fatto che le città colpite più tardi hanno risposto più prontamente. Risultati simili sono stati ottenuti quando la longitudine è stata inclusa nell’analisi insieme o al posto del tempo di insorgenza dell’epidemia. Sebbene non siamo a conoscenza di alcuna ipotesi meccanicistica che colleghi direttamente la longitudine alla gravità dell’epidemia, la nostra analisi suggerisce allo stesso modo che la longitudine non è un importante confonditore dei nostri risultati.
In una vena correlata, l’analisi dei secondi picchi aggiunge credito alla deduzione che le NPI erano responsabili dei primi picchi più bassi osservati nelle città che hanno implementato prontamente le NPI. Se i primi picchi più bassi fossero attribuibili a qualche altro meccanismo (ad esempio, un virus meno virulento, cambiamenti stagionali nella trasmissione, ecc. D’altra parte, se le NPI hanno ridotto la prima ondata, lasciando più suscettibili nelle città di primo intervento, allora ci si aspetterebbe una seconda ondata più grave in queste città, come è stato osservato. Complessivamente, prendiamo questi risultati come prova che le NPI erano in grado di ridurre la trasmissione dell’influenza nel 1918, ma che i loro benefici (come ci si aspetterebbe) erano limitati al tempo in cui rimasero in vigore.
Nelle analisi di sensibilità, abbiamo trovato che le associazioni tra interventi precoci e risultati migliori erano rafforzate quando abbiamo cronometrato gli interventi in base all’eccesso cumulativo di morti fino a 7 o 10 giorni dopo l’intervento, uno sforzo per tenere conto del ritardo atteso dall’incidenza dei casi (che è influenzata dagli interventi) alla mortalità. In parte, questo rafforzamento è probabilmente dovuto al fatto che le cifre di morte ritardate riflettono meglio il vero stadio dell’epidemia al momento dell’intervento. Tuttavia, l’uso di un tempo di ritardo in questo modo solleva preoccupazioni sulla causalità inversa. Se viene usato un ritardo più lungo del tempo più breve dall’infezione alla morte (per esempio, il tempo mediano, piuttosto che il minimo, alla morte), allora il numero di morti prima dell’intervento, la variabile indipendente nella nostra analisi, è influenzato dall’intervento stesso. Per evitare tali difficoltà, abbiamo adottato come analisi primaria l’approccio più semplice e conservativo di definire lo stadio dell’epidemia in base alla data dell’intervento, senza alcun ritardo. Questa scelta ha l’ulteriore vantaggio che in future pandemie, il tasso cumulativo di morte in eccesso al momento di un intervento è in linea di principio conoscibile quasi in tempo reale, mentre il tasso di morte ritardato non può per definizione essere noto al momento di un intervento.
Le implicazioni della nostra analisi devono essere interpretate con attenzione. Le nostre analisi univariate della relazione tra i singoli NPI e gli esiti sono coerenti con l’ipotesi che l’allontanamento sociale attraverso la chiusura di particolari istituzioni (scuole, chiese e teatri) abbia portato a una trasmissione ridotta, ma le somiglianze nei tempi dei vari NPI all’interno di una data città rendono molto difficile discriminare i contributi relativi dei singoli interventi (Fig. 2). Allo stesso modo, non è stato possibile valutare gli effetti delle NPI che sono state intraprese solo in un piccolo numero di città, o che sono state generalmente attuate solo tardivamente durante l’epidemia, se mai lo sono state, come gli interventi sui trasporti di massa (regole che vietano l’affollamento e introduzione di orari di lavoro scaglionati per ridurre l’affollamento sui trasporti di massa) o le ordinanze sulle maschere. Anche se queste NPI potrebbero aver fatto la differenza in particolari città dove sono state implementate presto, tale implementazione precoce non era abbastanza comune per valutare se fosse associata a risultati migliori. Una terza considerazione è che la documentazione storica non è senza soluzione di continuità, ed è possibile che il nostro materiale di partenza non abbia catturato l’intera gamma di interventi utilizzati o rifletta i veri tempi di attuazione di quelli che identifica. Infine, notiamo che la causalità può essere complicata; gli interventi utilizzati possono essi stessi aver prodotto gli effetti osservati, o potrebbero aver funzionato modellando le percezioni sull’epidemia e causando cambiamenti nei comportamenti privati non misurati. Nonostante queste riserve sui dettagli dell’interpretazione, le relazioni rilevate nelle nostre analisi suggeriscono fortemente che l’implementazione aggressiva delle NPI ha prodotto curve epidemiche più piatte e una tendenza verso migliori risultati complessivi nell’autunno del 1918.
Nella misura in cui questi risultati forniscono la prova che le NPI multiple possono ridurre la trasmissione dell’influenza e mitigare l’impatto di una pandemia, essi dovrebbero informare gli sforzi attuali relativi alla preparazione alla pandemia. In particolare, i nostri risultati sottolineano la necessità di un’azione rapida da parte delle autorità sanitarie pubbliche. La relazione più forte tra i tassi di mortalità di picco e la tempistica delle NPI è stata osservata per il numero di interventi in atto prima che la CEPID superasse i 20/100.000. Se assumiamo una PCP del 2%, questo corrisponde approssimativamente agli interventi intrapresi prima che si fossero verificati i decessi causati dalle infezioni nell’1% della popolazione di una data città. Dato il tasso di crescita della pandemia e il ritardo tra l’infezione e la morte, forse il 3-6% della popolazione sarebbe stata infettata in questo periodo. Questa constatazione sottolinea la necessità di interventi molto rapidi per arginare la diffusione della malattia. Le comunità che si preparano ad implementare le NPI a strati in modo aggressivo probabilmente otterranno risultati migliori rispetto alle comunità che introducono tali interventi in modo reattivo, e potrebbero essere meglio posizionate per gestire i disagi causati dagli interventi più severi, come la chiusura delle scuole.
Infine, un’importante questione pratica che richiede ulteriori studi è la questione di quando tali interventi possono essere allentati. L’implicazione dei modelli osservati nei tempi e nella gravità delle seconde ondate nel 1918 sembra comunque chiara. In assenza di un vaccino efficace, le città che usano gli NPI per mitigare l’impatto di una pandemia rimangono vulnerabili. In pratica, e fino a quando la capacità di produzione di vaccini di emergenza non aumenterà, questo significa che in caso di una grave pandemia, le città avranno probabilmente bisogno di mantenere gli NPI per più tempo delle 2-8 settimane che erano la norma nel 1918.