La combinazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) è stata studiata per il trattamento di insufficienza cardiaca, ipertensione e malattia renale proteinurica. La terapia di combinazione con un ACE inibitore e un ARB diminuisce i sintomi nei pazienti con insufficienza cardiaca, ma non sembra avere un impatto sulla mortalità complessiva (forza della raccomandazione: A).
I dati preliminari di piccoli studi indicano che la terapia di combinazione può essere più efficace della monoterapia con un ACE inibitore o un ARB per abbassare la pressione sanguigna (SOR: B), anche se i dati di morbilità e mortalità per la combinazione non sono attualmente disponibili. Inoltre, negli studi che hanno coinvolto la malattia renale proteinurica diabetica e non diabetica, la combinazione di ACE inibitori e ARB ritarda la progressione della malattia renale in misura maggiore rispetto alla monoterapia; tuttavia, anche i dati sulla mortalità non sono disponibili (SOR: A).
Riassunto delle evidenze
Gli ACE inibitori sono stati usati più comunemente per il trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia e dell’ipertensione e per rallentare la progressione della proteinuria. Il loro principale meccanismo d’azione è la soppressione dell’angiotensina II bloccando la sua formazione attraverso la renina e l’angiotensina I, riducendo così i principali effetti deleteri dell’angiotensina II, che sono mediati dalla vaso-costrizione. Esistono altre vie di formazione dell’angiotensina II e possono sfuggire all’inibizione dell’enzima di conversione.1 Gli ARB bloccano l’azione dell’angiotensina II sul recettore AT1 e possono, in teoria, fornire un beneficio aggiuntivo.
I dati che descrivono l’uso della combinazione di un ACE inibitore e un ARB nell’insufficienza cardiaca provengono dal Valsartan Heart Failure Trial (ValHeFT),2 dal Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity Trial (CHARM),3 e nel Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT).4
Nel ValHeFT, 5010 pazienti con disfunzione sistolica sono stati randomizzati all’ARB valsartan o al placebo in aggiunta alla terapia di fondo, che includeva un ACE inibitore nel 93% dei soggetti. Gli endpoint primari erano la mortalità e la mortalità e morbilità combinate. Un aumento della mortalità è stato riscontrato tra i pazienti sottoposti alla tripla terapia combinata di valsartan, un ACE inibitore e un beta-bloccante (rischio relativo =1,4; intervallo di confidenza al 95%, 1,1-1,9). Tra quelli non sottoposti a beta-bloccanti, l’aggiunta di valsartan alla terapia di base di un ACE inibitore ha portato a un modesto miglioramento dell’endpoint combinato (RR=0,8; 95% CI, 0,7-0,9), ma non è stato trovato alcun cambiamento nella mortalità da sola.2
In CHARM, candesartan è stato aggiunto alla terapia di base tra i pazienti con insufficienza cardiaca. La terapia di base comprendeva diuretici (90%), betabloccanti (55%), spironolattone (17%) e altri farmaci cardiovascolari secondo necessità. In questo studio, quelli nel braccio di trattamento hanno avuto una diminuzione dell’endpoint combinato di morte cardiovascolare più ricovero per insufficienza cardiaca congestizia (RR=0,85; 95% CI, 0,75-0,96), ma nessuna differenza è stata vista nella mortalità complessiva. Da notare che non è stata dimostrata alcuna interazione avversa per coloro che assumevano la tripla combinazione di ACE-inibitori, ARB e beta-bloccanti.3
Similmente, VALIANT ha dimostrato la sicurezza ma la mancanza di efficacia incrementale nell’aggiunta di valsartan agli ACE-inibitori per i pazienti con disfunzione ventricolare sinistra dopo un infarto miocardico.4
Sono disponibili poche prove da studi randomizzati controllati sulla sicurezza o sull’efficacia della terapia combinata esclusivamente per i pazienti iperten-sivi. Gli studi pubblicati disponibili erano a breve termine e valutavano la pressione sanguigna piuttosto che endpoint più significativi dal punto di vista clinico, come il rischio di eventi cardiovascolari e la mortalità. Uno studio su 177 pazienti non ha riscontrato alcuna differenza significativa nella pressione arteriosa diastolica media nelle 24 ore ambulatoriali con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con ACE inibitori o ARB, ma ha mostrato una diminuzione della pressione arteriosa diastolica clinica.5 Un altro piccolo studio su 20 pazienti ha dimostrato un migliore controllo della pressione arteriosa ambulatoriale con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con ACE inibitori.6