Le dimensioni del tumore e l’invasione vascolare predicono le metastasi a distanza nel carcinoma mammario al primo stadio. Il grado distingue le metastasi precoci e tardive | Journal of Clinical Pathology

DISCUSSIONE

Al giorno d’oggi, le pazienti con cancro al seno al primo stadio costituiscono un ampio gruppo di pazienti con buona prognosi. Tuttavia, il trattamento adiuvante è spesso considerato in queste pazienti, e diversi fattori prognostici sono utilizzati per selezionare quelle che potrebbero beneficiare di questo trattamento. Il nostro presente studio conferma l’importanza di diversi fattori prognostici che possono essere tutti derivati da un semplice vetrino colorato con ematossilina ed eosina. Nell’analisi univariata, abbiamo trovato differenze significative per le dimensioni del tumore, il grado Bloom e Richardson, il pleomorfismo nucleare, il numero di figure mitotiche e l’invasione dei vasi, come è stato trovato anche da diversi altri autori (recentemente rivisto da Mirza e colleghi5). Nel nostro studio attuale, le differenze nella sopravvivenza libera da malattia (DFS) non possono essere spiegate dalla sottostadiazione perché il numero di linfonodi esaminati era lo stesso per entrambi i gruppi. Come altri,14 non abbiamo potuto confermare uno svantaggio per un alto numero di linfonodi negativi, come riscontrato da Camp et al.15

Le dimensioni del tumore sono un fattore prognostico ben stabilito, e qui confermiamo una differenza rispetto alla DFS tra tumori T1 piccoli e grandi, anche utilizzando l’analisi multivariata. Altri hanno fatto osservazioni simili nei tumori T1 rispetto alla DFS,1,16-20 e anche rispetto alla sopravvivenza globale.16,17,21

L’importanza del grado del tumore è più dibattuta.22,23 Il grado, usando diversi criteri, come nel nostro studio attuale, è stato riportato come fattore prognostico nel carcinoma in stadio I.16,24 La classificazione è stata resa più riproducibile e coerente dalla modifica di Nottingham del sistema di classificazione di Bloom e Richardson.12 La riproducibilità di questo sistema di classificazione è stata testata ed è accettabile,25-27 e sembra avere un valore prognostico rispetto alla DFS e alla morte nei piccoli tumori negativi ai linfonodi.1,3,19-22,27,28 Tuttavia, alcuni studi non riportano un effetto prognostico del grado nei tumori negativi ai linfonodi.29 Nell’analisi univariata dei fattori prognostici patologici abbiamo anche trovato una differenza significativa per il grado tumorale, ma questo è stato perso nell’analisi multivariata, come è avvenuto in altri studi.21,27 Gli studi che hanno mantenuto il grado dopo l’analisi multivariata differiscono dal nostro studio includendo un numero minore di fattori prognostici,1 o includendo solo le recidive precoci e non quelle tardive.28

“La selezione sulla base delle dimensioni e del grado del tumore è superiore alla selezione sulla base delle dimensioni e dell’indice di attività mitotica, che si pensa sia equivalente”

Nel nostro studio, la significatività all’analisi univariata del numero di figure mitotiche dipende da come vengono rappresentati i dati, il che può spiegare alcuni dei risultati apparentemente contrastanti nella letteratura: è significativo se analizzato come variabile continua, mentre non è significativo se analizzato come variabile discreta, sia che si tratti di MAI ⩾ 10 contro < 10 o che ci siano tre gruppi di punteggio di conteggio mitotico. Questi risultati sono in accordo con altri rapporti,1,27,28 anche se ancora altri studi hanno trovato un valore prognostico significativo nell’analisi di dati non continui.21,30-33 Queste differenze possono essere in parte spiegate dall’uso di soglie diverse per il numero di figure mitotiche, che sono state riportate tra 0,2 e 30/10 campi ad alta potenza, definendo due e talvolta tre gruppi di pazienti.21,30,32,34 Un altro problema era la distribuzione sbilanciata dei casi in base al punteggio mitotico, che si aggiunge alla difficoltà di stabilire una soglia.32 Questo illustra che il conteggio delle figure mitotiche non è così semplice come sembra.9 Tuttavia, un valore di soglia è necessario se l’attività mitotica viene utilizzata per prendere decisioni terapeutiche.

Il grado nucleare e la formazione dei tubuli sono stati riportati in passato come fattori prognostici nel carcinoma di stadio I.35 Nel nostro studio attuale, abbiamo confermato il valore prognostico del grado nucleare, ma non della formazione dei tubuli. Tuttavia, il grado nucleare è stato perso come fattore prognostico nell’analisi multivariata, come è stato trovato da altri.21 Anche Genestie et al non sono stati in grado di confermare il valore prognostico di questi fattori.32 I metodi di valutazione del grado nucleare e della formazione dei tubuli sono stati criticati come poco riproducibili.36,37

La modifica di Nottingham del sistema di classificazione di Bloom e Richardson è usata per il solito carcinoma duttale e anche per tipi speciali di cancro al seno, come il carcinoma lobulare invasivo, il carcinoma tubulare e il carcinoma colloide. Tuttavia, alcuni studi mostrano una prognosi migliore per alcuni di questi tipi speciali.16,38 Non siamo stati in grado di confermare questi risultati, probabilmente a causa del basso numero di tipi speciali di tumore inclusi nel nostro studio. Il tipo di tumore non ha fatto la differenza per le metastasi a distanza precoci o tardive.

La presenza di DCIS è per lo più studiata come fattore prognostico per la recidiva locale. Alcuni autori suggeriscono che il DCIS di alto grado con calcificazioni di tipo casting è anche un fattore prognostico per la recidiva a distanza.39,40 Tabar et al hanno fatto questo suggerimento basandosi sulla presenza di calcificazioni di tipo casting alla mammografia, senza correlare questi risultati con i vetrini patologici.39 Lo studio di Zunzubegui et al includeva solo 15 pazienti con DCIS di alto grado, precludendo un’ulteriore analisi dei loro risultati.40 Non siamo stati in grado di confermare il valore prognostico del DCIS di alto grado per la DFS, come Quiet et al.4

Nel nostro studio attuale, l’invasione dei vasi è un importante fattore prognostico per la DFS ed era ancora significativo nell’analisi multivariata. Osservazioni simili sono state fatte da altri nel carcinoma mammario negativo al linfonodo per quanto riguarda la DFS,4,16,17,20,28,41,42 e anche per la sopravvivenza globale.17,21,41-43 Nello studio di Rosen et al, la prognosi dei pazienti con malattia T1N0 e invasione dei vasi linfatici era peggiore di quella dei pazienti con malattia T1N1, e hanno suggerito che questi pazienti dovrebbero ricevere la AST.17 Anche Lauria et al hanno trovato il rischio relativo di morte per l’invasione dei vasi linfatici nei pazienti con linfonodi negativi sufficientemente alto da suggerire che questi pazienti dovrebbero ricevere un trattamento adiuvante.43 L’invasione dei vasi non è sempre mantenuta nell’analisi multivariata,28 e in alcuni studi non è un fattore prognostico.3

I fattori prognostici sono utilizzati nella selezione dei pazienti, compresi i pazienti con malattia in stadio I, per la AST e/o il trattamento ormonale. Abbiamo applicato i criteri di selezione proposti nelle recenti linee guida olandesi per l’AST al nostro studio per vedere quali pazienti sarebbero state selezionate.6 I nostri risultati mostrano che la selezione sulla base delle dimensioni e del grado del tumore è superiore alla selezione sulla base delle dimensioni e del MAI, che si pensa sia equivalente. Tuttavia, si può anche vedere che la selezione non è perfetta perché 30 dei 50 pazienti con recidiva a distanza non sarebbero stati selezionati per il trattamento adiuvante. Inoltre, 11 dei 50 pazienti di controllo senza recidiva a distanza sarebbero stati selezionati per l’AST. Offrire il trattamento adiuvante ai pazienti con un tumore di dimensioni ⩾ 1 cm, come è stato suggerito,11 selezionerebbe 47 dei 50 pazienti con metastasi a distanza, ma anche 40 dei 50 pazienti senza metastasi a distanza (tabella 2). Bisogna ricordare che abbiamo eseguito uno studio caso-controllo, e che nella popolazione originale solo 66 dei 561 pazienti con malattia in stadio I hanno avuto una recidiva a distanza, mentre 495 pazienti non hanno avuto una recidiva a distanza. Questo dimostra che i criteri di selezione per l’AST sono ancora imperfetti. Una modifica della soglia del grado a cui viene offerto il trattamento adiuvante è stata suggerita come soluzione a questo problema.26 Tuttavia, nel nostro studio la sovrapposizione dei valori del grado tra i pazienti con una recidiva e quelli senza è considerevole, il che suggerisce che questa non è una soluzione interessante. In passato è stato suggerito che le pazienti con carcinoma mammario negativo al linfonodo di 1,1-2,0 cm con emboli tumorali linfatici dovrebbero ricevere l’AST.16,43 Questo fattore prognostico è stato incluso nelle linee guida canadesi per il trattamento adiuvante nel carcinoma negativo al linfonodo.10 I nostri dati sull’invasione dei vasi supportano questa strategia.

In un’analisi separata delle pazienti con metastasi a distanza abbiamo usato il tempo mediano di 3,7 anni alla metastasi a distanza per dividere questo gruppo in casi con metastasi precoci e tardive. Il confronto di questi gruppi per il grado Bloom e Richardson, l’indice mitotico e il grado nucleare ha mostrato una differenza altamente significativa, con il grado 3, il punteggio mitotico 3 e il grado nucleare 3 associati a metastasi a distanza precoci. Ciò suggerisce che questi fattori hanno un valore prognostico a seconda della durata del follow-up della malattia. Un’osservazione simile è stata fatta da Page et al per il grado tumorale e l’indice mitotico.27 È interessante notare che il rischio di recidiva del cancro al seno è anche dipendente dal tempo, con due picchi – un picco iniziale a circa 18 mesi dopo l’intervento e un secondo picco a circa 60 mesi.44 È stato anche suggerito che l’AST è efficace nel prevenire alcune recidive precoci, ma non è efficace nel prevenire recidive tardive.45

In conclusione, il nostro presente studio dimostra che le dimensioni del tumore e l’invasione dei vasi sono i migliori fattori prognostici per la DFS nelle pazienti con cancro al seno in stadio I. Dimostra anche che i criteri di selezione dell’AST per queste pazienti devono essere migliorati. Inoltre, dimostriamo che alcuni fattori prognostici sono dipendenti dal tempo, il che rende più complicato l’uso di questi fattori come criteri di selezione per la AST.