Antoine Hennepin nacque a Ath nei Paesi Bassi spagnoli (attuale Hainaut, Belgio). Nel 1659, mentre viveva nella città di Béthune, questa fu catturata dall’esercito di Luigi XIV di Francia. Henri Joulet, che accompagnò Hennepin e scrisse il suo diario dei loro viaggi, chiamò Hennepin un fiammingo (un nativo delle Fiandre), anche se l’Ath era ed è ancora una zona di lingua romanza che si trova nell’attuale Vallonia. L’uso del termine “fiammingo” da parte di Joulet denota una mancanza di comprensione o generalizzazione di questo demonimo, che era comune a quel tempo.
Hennepin entrò nei francescani, e predicò a Halles (Belgio) e in Artois. Fu poi messo a capo di un ospedale a Maestricht. Fu anche brevemente cappellano dell’esercito.
Su richiesta di Luigi XIV, i Récollets inviarono quattro missionari nella Nuova Francia nel maggio 1675, tra cui Hennepin, accompagnato da René Robert Cavelier, Sieur de la Salle. Nel 1676 Hennepin andò alla missione indiana di Fort Frontenac, e da lì ai Mohawks.
Nel 1678, Hennepin fu ordinato dal suo superiore provinciale di accompagnare La Salle in una spedizione per esplorare la parte occidentale della Nuova Francia. Hennepin partì nel 1679 con La Salle da Quebec City per costruire la barca di 45 tonnellate Le Griffon, navigare attraverso i Grandi Laghi, ed esplorare l’Ovest sconosciuto.
Hennepin era con La Salle alla costruzione di Fort Crevecoeur (vicino all’attuale Peoria, Illinois) nel gennaio 1680. In febbraio, La Salle inviò Hennepin e altri due come gruppo di avanguardia per cercare il fiume Mississippi. Il gruppo seguì il fiume Illinois fino alla sua giunzione con il Mississippi. Poco dopo, Hennepin fu catturato da un gruppo di guerrieri Sioux e portato via per un po’ di tempo in quello che oggi è lo stato del Minnesota.
Nel settembre 1680, grazie a Daniel Greysolon, Sieur Du Lhut, Hennepin e gli altri ricevettero delle canoe e poterono partire, tornando infine a Quebec. Hennepin tornò in Francia e non gli fu mai permesso dal suo ordine di tornare in Nord America. Gli storici locali accreditano il frate francescano Récollet come il primo europeo a mettere piede a terra nel sito dell’attuale Hannibal, Missouri.
Due grandi cascate furono portate all’attenzione del mondo da Hennepin: Le cascate del Niagara, con il flusso più voluminoso di qualsiasi altro in Nord America, e le cascate di Sant’Antonio in quella che oggi è Minneapolis, l’unica cascata naturale sul fiume Mississippi. Nel 1683, pubblicò un libro sulle cascate del Niagara chiamato A New Discovery. Il pittore regionalista Thomas Hart Benton creò un murale, “Padre Hennepin alle cascate del Niagara” per la New York Power Authority a Lewiston, New York.