Microcalcificazioni rilevate come anomalia alla mammografia di screening: Outcomes and Followup over a Five-Year Period

Abstract

Obiettivi. Questo studio ha esaminato l’esito delle donne che frequentano un programma di screening mammografico richiamate per la valutazione delle microcalcificazioni ed ha esaminato l’incidenza di un carcinoma mammario rilevato durante i cinque anni successivi in una qualsiasi delle donne a cui era stata data una diagnosi benigna al momento della valutazione. Metodo. Uno studio retrospettivo consisteva in 235 clienti che frequentavano un programma BreastScreen australiano nel 2003, che erano state richiamate per la valutazione delle microcalcificazioni rilevate alla mammografia di screening. Le registrazioni per i cinque anni successivi erano disponibili per 168 donne nel gruppo di esito benigno, comprese quelle che non hanno richiesto una biopsia alla valutazione iniziale. Risultati. La malattia maligna è stata rilevata nel 26,0% () delle donne che si sono sottoposte a biopsia. Nessuna delle donne del gruppo di esito benigno, con record di follow-up disponibili a cinque anni, ha sviluppato un successivo cancro al seno, derivante dalle calcificazioni inizialmente richiamate nel 2003. Conclusioni. Questo studio evidenzia l’efficacia di un programma di screening australiano nella diagnosi di malignità in donne con microcalcificazioni rilevate dallo schermo. Ciò è stato ottenuto determinando correttamente il 38% () delle donne come benigno senza la necessità di una biopsia o di un richiamo precoce. Un basso tasso di biopsie chirurgiche aperte è stato eseguito senza diagnosi di cancro mancate al momento della valutazione iniziale.

1. Introduzione

Il programma BreastScreen Australia controlla ogni due anni oltre 1,5 milioni di donne per il cancro al seno in tutta l’Australia. Durante il periodo 1993-2011, BreastScreen Australian Capital Territory e South East New South Wales (BreastScreen ACT & SENSW) ha offerto un servizio gratuito di mammografia di screening a tutte le donne australiane residenti nell’ACT e nel South East NSW. Anche se il servizio è rivolto alle donne di età compresa tra 50 e 69 anni, le donne di età compresa tra 40 e 49 anni e di età superiore a 69 anni sono state sottoposte a screening su loro richiesta. Lo screening prevede due viste mammografiche di ogni seno: craniocaudale e mediolaterale obliqua.

Le anomalie rilevate sulla mammografia di screening sono classificate secondo le classificazioni di imaging (1-5) raccomandate dal National Breast Cancer Centre Breast Imaging Report. Le cinque classificazioni di imaging del seno sono: categoria 1, nessuna anomalia significativa; categoria 2, benigna; categoria 3, indeterminata/equivocabile; categoria 4, sospetta per malignità; e categoria 5, radiologicamente maligna. Al BreastScreen ACT & SENSW, una classificazione di imaging del seno 1 o 2 sulla mammografia di screening è considerata benigna e risulta nel richiamo della cliente per lo screening di routine. Una classificazione di imaging mammario 3, 4, o 5 sulla mammografia di screening porta al richiamo della cliente per la valutazione. Il controllo presso la clinica di valutazione può includere l’esame clinico, ulteriori viste mammografiche con riassegnazione della categoria di imaging, ecografia, ago aspirato (FNA), o biopsia con ago centrale (CNB). La CNB viene eseguita sotto guida ecografica (UCNB) 14-16 gauge o come biopsia stereotassica vacuum assisted large core (VALCS) 11 gauge. Una biopsia chirurgica aperta può essere richiesta in alcune circostanze.

Il programma è conforme agli standard di accreditamento nazionale, stabiliti da BreastScreen Australia, di richiamare per ulteriori valutazioni un massimo del 10% delle donne nel loro primo episodio di screening e il 5% delle donne che partecipano al loro secondo o successivo turno di screening, per ridurre al minimo le indagini non necessarie nelle donne sottoposte a screening.

Lo scopo di questo studio era di determinare l’incidenza di malignità rilevata con un’ulteriore valutazione delle donne con calcificazioni indeterminate, sospette o maligne (classificazioni 3, 4 e 5 dell’imaging mammario) identificate sulla loro mammografia di screening. Di tutte le calcificazioni classificate come indeterminate, sospette o maligne, l’incidenza di malignità associata è stata riportata da studi precedenti di circa il 10%-48% . Mentre la maggior parte degli studi riporta un tasso di malignità del 20%-30%, un recente studio di Farshid et al. fornisce una cifra del 47,9%.

2. Metodi

L’anno 2003 è stato scelto in quanto ha fornito l’opportunità di cinque anni di follow-up. Sono state incluse tutte le clienti di BreastScreen ACT & SENSW che avevano una calcificazione riportata come classificazione di imaging 3, 4, o 5 sulla mammografia di screening e che sono state richiamate per il workup. Un totale di 235 donne idonee sono state identificate e le loro cartelle cliniche sono state riviste retrospettivamente. Le immagini mammografiche eseguite nel 2003 erano pellicole analogiche. La coorte includeva sia le donne che erano state richiamate per le sole calcificazioni sia quelle che avevano una densità associata a calcificazioni.

Per ogni caso, i seguenti dati sono stati estratti dalle cartelle cliniche: l’età della paziente, la classificazione di imaging del seno come rivista al momento della valutazione, i risultati dell’ecografia (se eseguita al momento della valutazione), tutte le indagini che sono state condotte, l’esito diagnostico della valutazione, ed è stato annotato qualsiasi miglioramento o peggioramento della patologia all’escissione chirurgica durante il trattamento. Inoltre, le dimensioni della lesione sono state misurate in millimetri dalla vista mammografica non ingrandita che mostra il diametro maggiore. Non è stato possibile ottenere le mammografie originali per 40 delle 235 donne, e quindi queste donne sono state escluse da questa parte dell’analisi. La dimensione in millimetri del tumore maligno dalla patologia chirurgica al momento del trattamento è stata annotata e le metastasi linfonodali nei casi di carcinoma invasivo sono state incluse nei dati. Le cartelle cliniche di 168 donne del gruppo benigno sono state riesaminate dal 2003 al 2005 per notare lo sviluppo di una malignità al seno che si è verificata attraverso la diagnosi in un episodio di screening successivo o come un cancro di intervallo tra gli intervalli di screening. La notifica dei tumori di intervallo a BreastScreen è ottenuta tramite consigli diretti di clienti, chirurghi e medici generici ed è anche formalmente richiesta dal registro dei tumori.

Se una diagnosi di malignità è avvenuta dopo il 2003 e prima dell’aprile 2008, la posizione e la natura della malignità sono state confrontate con la posizione delle calcificazioni che hanno portato all’inclusione in questo studio. Tutte le immagini e la patologia eseguite presso la clinica di valutazione BreastScreen ACT & SENSW sono state riviste da due radiologi e due patologi come procedura standard di garanzia della qualità. Ai fini di questo studio, un terzo radiologo ha rivisto indipendentemente l’imaging e la patologia di qualsiasi donna a cui è stata diagnosticata una neoplasia nel seno omolaterale durante il periodo di follow-up di cinque anni.

I casi sono stati stratificati in quattro gruppi in base all’esito della valutazione.(1) Benigni: lesioni diagnosticate come benigne con e senza biopsia (questo include lesioni diagnosticate come benigne con una conferma patologica tra cui fibroadenoma, cambiamento fibrocistico, adenosi sclerosante, papilloma sclerosante, e iperplasia duttale senza atipia dopo FNA, UCNB, VALCS, o biopsia chirurgica aperta).(2) Atipico: lesioni borderline diagnosticate come atipiche dopo FNA, UCNB, VALCS, o biopsia chirurgica aperta, compresa l’iperplasia duttale atipica (ADH), e l’iperplasia lobulare atipica (ALH). Nel 2003 (l’anno dello studio), le donne con una biopsia del nucleo che mostrava un’iperplasia lobulare atipica al BreastScreen ACT erano considerate come aventi una lesione ad alto rischio che richiedeva uno screening annuale di routine senza la necessità della biopsia chirurgica di escissione. Questa politica è cambiata negli anni successivi. Non ci sono stati casi di altre lesioni borderline come il carcinoma lobulare in situ (LCIS) o lesioni epiteliali piatte atipiche.(3) Carcinoma duttale in situ: lesione diagnosticata come maligna non invasiva a seguito di FNA, UCNB, VALCS, o biopsia chirurgica aperta (DCIS).(4) Carcinoma invasivo: lesione diagnosticata come maligna invasiva, a seguito di FNA, UCNB, VALCS, o biopsia chirurgica aperta.

Per le donne con una diagnosi di DCIS o carcinoma invasivo a seguito di FNA, UCNB VALCS, o biopsia chirurgica aperta dalla valutazione, la patologia da escissione chirurgica al trattamento è stata rivista per l’aggiornamento o il declassamento della lesione e questa diagnosi è stata considerata il risultato diagnostico finale. Sia le dimensioni del carcinoma invasivo dopo l’escissione chirurgica che la presenza di metastasi linfonodali sono state registrate.

Ai fini dell’analisi statistica, i casi benigni e atipici sono stati raggruppati e indicati come benigni, mentre il carcinoma in situ e il carcinoma invasivo sono stati raggruppati e indicati come maligni. Le differenze statistiche tra i gruppi sono state analizzate mediante test chi-quadro a due lati e valori inferiori a 0,05 sono stati considerati significativi.

Questo studio è stato approvato dall’ACT Department of Health Ethics Committee e dall’Human Research Ethics Committee dell’Australian National University.

3. Risultati

Un totale di 235 donne richiamate per la valutazione delle calcificazioni categorizzate con una classificazione di imaging mammario 3, 4 o 5 sulla mammografia di screening al BreastScreen ACT & SENSW, nel 2003. La distribuzione dell’età dei clienti e l’esito della valutazione sono riportati nella tabella 1.

La distribuzione delle diagnosi e le indagini eseguite al momento della valutazione sono mostrate nella Tabella 2.

Le donne la cui diagnosi finale era una neoplasia avevano più probabilità di essere state sottoposte a FNA (71,4% di FNA rispetto al 28,6%) o UCNB (100% di UCNB). Tuttavia, la maggior parte delle donne sottoposte a VALCS ha avuto un esito benigno (76,8%). Non c’era alcuna differenza significativa tra i casi benigni e maligni e i tassi di biopsia chirurgica aperta.

La tabella 3 mostra la classificazione di imaging mammario rivista attribuita al momento della valutazione. Quasi la metà (39,1%, ) aveva una classificazione di imaging mammario rivista di 1 o 2 e non richiedeva ulteriori indagini. Solo alle donne con un esito maligno è stata data una classificazione di imaging di 5 e tali donne hanno contribuito al 60,9% della classificazione 4. Le donne con un esito benigno hanno contribuito all’87,3% della classificazione 3 (rispetto agli esiti maligni che hanno contribuito al 12,7%, ).

La distribuzione della diagnosi di valutazione e il diametro maggiore della lesione delle calcificazioni sono dimostrati nella tabella 4. Del gruppo benigno molte più donne avevano la probabilità di avere lesioni di calcificazioni che si estendevano meno di 11 mm di diametro (75,2%, di 165), rispetto al 24,9% (di 165) che aveva lesioni 11 mm e oltre di dimensioni. Quelli del gruppo maligno hanno mostrato di avere il 46,7%, ( di 30) con calcificazioni che si estendevano meno di 11 mm di diametro e il 53,3% ( di 30) aveva calcificazioni che si estendevano >10 mm.

Delle 191 donne segnalate come benigne e delle sei donne a cui è stato dato un risultato atipico, 168 donne avevano a disposizione informazioni future sullo screening (29 donne non avevano informazioni future). Di queste 168 donne con informazioni sullo screening futuro, cinque (3,0%) hanno avuto una malignità rilevata durante il periodo di follow-up di cinque anni (2003-2008). Una donna è stata richiamata dopo lo screening, nel 2007, con una lesione stellata adiacente alle calcificazioni nel seno omolaterale che hanno portato all’inclusione in questo studio. La lesione stellata è risultata essere un carcinoma duttale invasivo di grado 2 con DCIS associato non calcificato presente. Le calcificazioni adiacenti non erano state sottoposte a biopsia durante la valutazione del 2003; tuttavia, un ulteriore esame durante la seconda visita, nel 2007, ha confermato che queste calcificazioni erano coerenti con la malattia fibrocistica benigna. Inoltre, a una donna è stato riscontrato un carcinoma duttale invasivo di grado 3 con DCIS ad alto grado nucleare in un nuovo gruppo di calcificazioni sorte in posizione sovrapposta alle calcificazioni per le quali era stata richiamata nel 2003. La biopsia successiva di queste calcificazioni precedentemente valutate ha mostrato una calcificazione stromale benigna e la presenza di un DCIS incidentale non calcificato di basso grado. I restanti tre casi di malignità si sono dimostrati essere in siti nel seno controlaterale non collegati alle calcificazioni che hanno portato all’inclusione in questo studio.

4. Discussione

La calcificazione è una delle caratteristiche importanti ricercate nella mammografia di screening come possibile indicatore della presenza di un carcinoma mammario precoce. In questo studio, abbiamo esaminato il significato delle calcificazioni rilevate sulla mammografia di screening nella diagnosi di carcinoma mammario al BreastScreen ACT & SENSW nel 2003.

L’incidenza di malignità in tutte le donne con calcificazioni rilevate allo screening che richiedevano una valutazione era del 16,1% (). Questo includeva donne con e senza conferma bioptica dell’esito.

L’incidenza di malignità nelle donne con calcificazioni rilevate dallo schermo che sono state sottoposte a diagnosi patologica al momento della valutazione è stata del 26,0% () che è paragonabile a studi precedenti (20%-30%) anche se non così alta come altri che registrano valori fino al 47,9%. Il nostro lavoro si differenzia dagli studi precedenti per aver incluso un follow-up di cinque anni per il successivo sviluppo di malignità di tutte le donne che sono state inizialmente richiamate per la valutazione delle microcalcificazioni, comprese quelle che hanno ricevuto una diagnosi benigna basata solo sull’imaging e sull’esame clinico senza la necessità di una biopsia. Questo è stato fatto per controllare la validità dei risultati della valutazione. Inoltre, abbiamo determinato se qualcuno dei tumori maligni successivamente diagnosticati fosse nello stesso sito delle calcificazioni valutate, nel 2003.

Poiché gli studi precedenti non hanno incluso il follow-up delle donne richiamate a cui era stato dato un esito benigno basato solo sull’imaging e sull’esame clinico senza biopsia, non è noto se ci possa essere stato un aumento del tasso di diagnosi di cancro mancate nelle donne di questi studi. La differenza nel tasso di malignità può anche essere stata influenzata dalle dimensioni più piccole del campione rese necessarie dal diverso disegno del nostro studio. Il tasso di biopsia chirurgica aperta nel nostro studio è basso (6%). Non è chiaro negli studi precedenti che citano un tasso di malignità più elevato se ci sia anche un aumento del tasso di biopsia chirurgica aperta.

La microcalcificazione è la caratteristica mammografica più comune del DCIS, presente nell’80%-90% dei DCIS con anomalie mammografiche. Di tutti i tumori maligni identificati in questo studio, l’incidenza del carcinoma in situ (DCIS) 13,9% () era superiore a quella del carcinoma invasivo 12,5% (). Questi dati sono coerenti con l’opinione ampiamente pubblicata che le calcificazioni hanno più probabilità di essere associate al DCIS che al carcinoma invasivo sulla mammografia di screening. Il DCIS è diventato sempre più diagnosticato dall’avvento dello screening mammografico diffuso ed è un’entità importante a causa della sua associazione con la malignità invasiva. La diagnosi patologica di DCIS è generalmente accompagnata da una valutazione del grado nucleare, assegnato in base al livello morfologico di differenziazione delle cellule maligne. Il grado nucleare del DCIS ha dimostrato di predire la probabilità di recidiva e la progressione del DCIS al carcinoma invasivo. Di tutti i casi di DCIS, la percentuale maggiore è stata diagnosticata patologicamente come alto grado nucleare (50%), seguita dal grado nucleare intermedio (30%, ), e infine dal basso grado nucleare (20%). Studi precedenti hanno trovato una distribuzione simile nei casi di DCIS. Ciò è dovuto principalmente alle caratteristiche del DCIS ad alto grado nucleare (come la ridotta differenziazione cellulare e la necrosi), che facilitano la diagnosi delle anomalie mammografiche, in particolare le calcificazioni.

Le calcificazioni sono state anche associate a lesioni mammarie atipiche, che sono lesioni mammarie borderline che hanno un potenziale maligno incerto. Di tutte le diagnosi finali dopo l’agobiopsia e la biopsia chirurgica, sei (2,6%) erano atipiche, con ALH e ADH che contribuivano in proporzioni uguali.

Le lesioni benigne che includevano tutti i casi determinati benigni all’esame clinico e di imaging da soli e tutti i casi diagnosticati patologicamente come benigni costituivano la maggior parte dei risultati finali (81,3%, ). Questo è coerente con gli studi precedenti che indicano che la maggior parte delle microcalcificazioni saranno benigne ma, a causa della loro occasionale associazione con la malignità, richiedono un’indagine.

Le indagini condotte durante la valutazione delle donne con calcificazioni mammografiche rilevate sullo schermo sono risultate variare con l’esito finale della valutazione. VALCS è stata l’indagine più comunemente eseguita, con la maggior parte dei casi benigni, atipici e di carcinoma in situ sottoposti a questa indagine più di qualsiasi altra indagine. VALCS è considerato un’alternativa affidabile alla biopsia chirurgica aperta nel fornire una diagnosi istologica delle calcificazioni con classificazione di imaging mammario 3, 4 o 5. Inoltre, la biopsia chirurgica aperta è stata richiesta raramente (5,8%). Questo indica che VALCS è utilizzato come un’alternativa efficace alla biopsia chirurgica aperta nella valutazione delle calcificazioni in questo programma di screening.

Il sistema di classificazione dell’imaging del seno utilizzato per la segnalazione delle anomalie mammografiche al BreastScreen ACT & SENSW è stato progettato per fornire una terminologia standardizzata di imaging del seno per classificare i mammografi nei centri di screening in Australia. Questo sistema differisce dal Breast Imaging Reporting and Data Systems (BI-RADS) utilizzato in tutto il Nord America in quanto è un sistema di classificazione a cinque livelli, piuttosto che un sistema a sette livelli, ed è progettato per essere applicato ai mammografi di screening. In questo studio, le donne a cui è stata assegnata la classificazione 1 o 2 dell’imaging mammario al momento della valutazione sono state considerate benigne e non hanno richiesto FNA, UCNB, VALCS o biopsia chirurgica aperta. Quelle a cui è stata assegnata la classificazione di imaging mammario 3, 4 o 5 sono state sottoposte a ulteriori indagini di qualche tipo, più spesso VALCS. Solo una piccola percentuale di casi con un esito finale benigno (4,6%, ) è stata assegnata alla classificazione 4 dell’imaging mammario e nessuno alla classificazione 5. Una proporzione significativamente maggiore di casi benigni è stata assegnata alla categoria di classificazione di imaging mammario 3 rispetto ai casi maligni (). Questo studio convalida il sistema di classificazione dell’imaging mammario utilizzato per la segnalazione delle mammografie di screening. I dati che mostrano le dimensioni della malignità per le donne con carcinoma invasivo hanno mostrato che il 76% aveva un cancro di dimensioni inferiori o uguali a 15 mm, evidenziando il successo della diagnosi precoce dei piccoli tumori all’interno del programma di screening.

Due donne in questo studio sono state successivamente trovate con un carcinoma duttale invasivo rilevato in siti adiacenti alle calcificazioni che erano state determinate benigne dopo la valutazione nel 2003. Queste due clienti non sono state sottoposte a biopsia nel 2003 in quanto le calcificazioni sono state considerate benigne (categoria 2 della classificazione dell’imaging mammario) solo in seguito all’esame clinico e all’imaging. Durante la loro valutazione successiva (con l’eventuale esito maligno), entrambe le donne hanno fatto rivedere le aree di calcificazione che erano state valutate in precedenza ed è stato dimostrato che le aree originali di calcificazione non erano collegate alla successiva malignità. Due pareri radiologici indipendenti sono stati richiesti per confermare questa impressione. Tre donne hanno sviluppato una malignità nel seno controlaterale durante il periodo di follow-up di cinque anni. Così, delle cinque (2,1%) donne a cui è stata diagnosticata una malignità al seno al futuro screening, comprese quelle che non hanno avuto una biopsia della calcificazione alla visita iniziale, nessuna ha dimostrato di avere un carcinoma sviluppato dalla lesione che ha portato alla loro inclusione in questo studio.

L’estensione, la morfologia e la distribuzione delle calcificazioni possono essere utilizzate per prevedere la loro eziologia. Abbiamo confrontato il diametro maggiore della lesione delle microcalcificazioni con l’esito della valutazione. I casi benigni avevano significativamente più probabilità di avere lesioni di calcificazioni 0-5 mm di diametro rispetto ai casi maligni (). Uno studio precedente suggerisce che le microcalcificazioni hanno maggiori probabilità di essere associate alla malignità se si estendono su una superficie maggiore. Questo non era il caso nel nostro studio dove il diametro delle lesioni delle calcificazioni maligne era di dimensioni estremamente varie. La morfologia delle calcificazioni non è stata valutata in questo studio. Questo indica un’altra area di ricerca futura.

La principale limitazione di questo studio è che fornisce solo una piccola istantanea di informazioni da un servizio BreastScreen in Australia, per un anno. Mentre i risultati di questo studio possono essere generalizzati ad altre aree, sarebbe utile un’ulteriore ricerca che comprenda un campione di dimensioni maggiori, includendo altri servizi regionali BreastScreen. Un’altra limitazione di questo studio è la perdita al follow-up delle donne. C’erano 29 donne che non hanno partecipato allo screening dopo il 2003. Anche se questo è solo il 12,3% del campione totale, sarebbe preferibile avere dati di follow-up a cinque anni su tutte le donne. La piccola area geografica coperta da BreastScreen ACT & SENSW è vantaggiosa per ottenere informazioni di follow-up perché se una cliente viene trattata per un carcinoma mammario tra gli intervalli di screening in questa regione, allora la nostra esperienza indica che il programma BreastScreen viene solitamente notificato dal chirurgo o dal medico generico. Il nostro programma di screening controlla regolarmente anche il registro dei tumori dello stato e del territorio per le donne che potrebbero aver sviluppato un carcinoma nell’intervallo.

5. Conclusione

La valutazione mammografica delle calcificazioni e la classificazione secondo la classificazione NBCC dell’imaging mammario è una parte essenziale della valutazione delle mammografie di screening potenzialmente anormali. L’incidenza di malignità associata a un’anomalia mammografica di microcalcificazione nel nostro studio è paragonabile ai risultati mostrati da alcuni ricercatori e inferiore a quella di altri ricercatori. La dimensione del campione può giocare un ruolo. Non è chiaro negli studi precedenti se i tassi di malignità più alti siano associati ad un aumento del tasso di biopsia chirurgica aperta o ad una mancata diagnosi di cancro alla valutazione iniziale.

Questo studio differisce dagli altri in quanto le donne richiamate per un’ulteriore valutazione che hanno avuto un esito benigno, comprese sia quelle che non hanno avuto biopsia che quelle che hanno subito una diagnosi bioptica, sono state riviste per un periodo di follow-up di cinque anni. Questo studio dimostra che il protocollo di valutazione basato sulla limitazione di FNA, UCNB, VALCS e biopsia chirurgica aperta alle lesioni con una classificazione di imaging mammario di 3, 4 o 5 è una strategia efficace per tutte le donne richiamate con calcificazioni. Conferma inoltre che le lesioni da carcinoma duttale in situ di alto grado nucleare comprendono una proporzione significativa dei carcinomi in situ diagnosticati attraverso questo programma di screening mammario. La maggior parte dei carcinomi invasivi rilevati erano di piccole dimensioni, meno di 15 mm, mostrati sulla patologia del trattamento chirurgico.

Lo studio evidenzia l’efficacia di un programma di screening australiano nella diagnosi di malignità nelle donne richiamate con microcalcificazione rilevata dallo schermo, e in particolare nella diagnosi di piccoli tumori invasivi senza evidenza di mancata diagnosi di cancro come determinato dal follow-up longitudinale.

Conflitto di interessi

A. M. Bicknell e G. J. Hazan sono impiegati presso BreastScreen ACT.

Riconoscimenti

Gli autori desiderano ringraziare la dottoressa Susan Bell e lo staff di BreastScreen ACT & SENSW per la loro assistenza in questo progetto.