Mitochondrial theory of aging, a variant of free radical theory of aging, proposes that accumulation of damage to mitochondria and mitochondrial DNA (mtDNA) leads to aging of humans and animals. È stata sostenuta dall’osservazione che la funzione mitocondriale diminuisce e la mutazione del mtDNA aumenta nelle cellule dei tessuti in modo dipendente dall’età. Il deterioramento legato all’età degli enzimi respiratori non solo diminuisce la sintesi di ATP, ma aumenta anche la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) attraverso una maggiore perdita di elettroni nella catena respiratoria. L’mtDNA umano, che non è protetto dagli istoni e tuttavia è esposto ad alti livelli di ROS e radicali liberi nella matrice dei mitocondri, è suscettibile al danno ossidativo e alla mutazione nelle cellule dei tessuti. Nell’ultimo decennio, più di cento mutazioni del mtDNA sono state trovate in pazienti con malattie mitocondriali, e alcune di esse si verificano anche nei tessuti umani che invecchiano. L’incidenza e l’abbondanza di questi mtDNA mutanti aumentano con l’età, in particolare nei tessuti con grande richiesta di energia. D’altra parte, studi recenti hanno rivelato che la capacità della cellula umana di far fronte allo stress ossidativo è compromessa nell’invecchiamento. L’analisi comparativa dell’espressione genica mediante la tecnologia microarray ha dimostrato che un certo numero di geni legati alla risposta allo stress ossidativo sono alterati negli animali che invecchiano. Abbiamo scoperto che le trascrizioni della proteina 1 di risposta alla crescita precoce, dell’arresto della crescita e delle proteine inducibili ai danni al DNA e dei geni della glutatione S-transferasi sono aumentate in risposta allo stress ossidativo nei fibroblasti della pelle umana. Inoltre, le attività di Cu, Zn-SOD, catalasi e glutatione perossidasi diminuiscono con l’età, mentre l’attività di Mn-SOD aumenta con l’età fino a 65 anni e diminuisce leggermente in seguito nei fibroblasti della pelle. Un tale squilibrio nella funzione degli enzimi antiossidanti può risultare in un eccesso di produzione di ROS dannosi nella cellula. Questa nozione è supportata dall’osservazione che i livelli intracellulari di H2O2 e i danni ossidativi al DNA e ai lipidi sono significativamente aumentati con l’età del fibroblasto donatore. Inoltre, il pool mitocondriale di glutatione ridotto diminuisce e il danno al DNA aumenta nei tessuti che invecchiano. Presi insieme, queste osservazioni e le nostre precedenti scoperte che le mutazioni del mtDNA e il danno ossidativo sono aumentati nei tessuti umani che invecchiano suggeriscono che la teoria mitocondriale dell’invecchiamento è matura.