Un’indagine condotta nel 2003 dall’Istituto per la ricerca biomedica e farmaceutica di Norimberga ha scoperto che oltre il 90% delle banconote in euro presentava tracce di cocaina. Nel 2009, l’Università del Massachusetts ha riportato risultati simili per le banconote americane. In entrambi i casi, l’uso di banconote arrotolate per “sniffare” linee di cocaina è stato indicato come la causa principale di questa contaminazione, anche se entrambi gli studi hanno riconosciuto che il trasferimento tra le banconote in distributori automatici di contanti o di banconote ha esagerato la portata di questo uso “ricreativo” della moneta.
Anche se questa variante di consegna nasale non appare in nessuna delle farmacopee stabilite, questi studi sono un ricordo che il naso è riconosciuto come un portale di somministrazione molto conveniente per i farmaci, sia formalmente prescritto o no. I popoli indigeni del Nord e Sud America usavano la somministrazione nasale per il tabacco da fiuto e una varietà di intrugli psicotropi a base di erbe secoli fa. I documenti indiani e persiani mostrano che i medici e gli speziali facevano un uso diffuso del naso per trattare una serie di condizioni già in epoca medievale.
In Europa e negli Stati Uniti, la somministrazione nasale ha conosciuto un’impennata di interesse a partire dagli anni ’80; di conseguenza, negli ultimi tre decenni alcune ricerche eccellenti, insieme allo sviluppo molto innovativo di formulazioni e dispositivi, hanno rivelato opportunità significative nella somministrazione nasale generando così una crescita sostanziale del mercato entro la fine del secolo. A seconda dell’indagine che leggete, il mercato globale della somministrazione nasale di farmaci è ora stimato a circa 8,5 miliardi di dollari. La crescita del mercato dei prodotti nasali era di circa il 20% all’anno all’inizio del secolo, anche se attualmente è più vicina al 6%. La somministrazione nasale è ancora molto promettente, ma dovremmo anche essere consapevoli che la somministrazione nasale non è priva di sfide.
Perché, cosa, dove e come?
All’inizio degli anni ’90, ricordo che una figura senior di una grande casa farmaceutica liquidò la somministrazione nasale come “qualcosa per un naso che cola e poco altro”. Dato che il Team stava sviluppando un dispositivo nasale di successo per una terapia sistemica a base di ormoni all’epoca, e aveva precedentemente lavorato su una serie di altre terapie innovative somministrate per via nasale, ero un po’ indignato. Tuttavia, per chiunque operasse al di fuori di quei campi in cui il naso presentava una promettente via di somministrazione, l’opinione espressa era forse comprensibile. Oggi c’è una maggiore consapevolezza della consegna di farmaci basata su dispositivi in generale, e in particolare della consegna nasale. Quindi, dove sono i punti focali in cui la somministrazione nasale ha qualcosa da offrire e perché potrebbe essere migliore di vie di somministrazione alternative, forse meglio comprese?
– Cominciamo dal perché
Il naso presenta una vasta area di mucosa altamente vascolarizzata e accessibile. La somministrazione non è invasiva ed evita il metabolismo epatico di primo passaggio, con un’eccellente biodisponibilità e un rapido inizio d’azione in molti casi. Il riconoscimento di questi attributi è stato un fattore importante nella rapida crescita dei farmaci somministrati per via nasale, specialmente nelle applicazioni sistemiche, negli anni ’80 e ’90.
– Quindi quali condizioni e terapie sono adatte alla via nasale?
Il naso irritabile è ancora una seccatura e, senza grande sorpresa, i decongestionanti OTC e le terapie per le allergie da prescrizione rappresentano ancora il 70-80% del mercato nasale in valore. Prevalentemente, questo segmento riguarda grandi volumi di prodotti a basso prezzo. Il resto del mercato è composto quasi interamente da una gamma di terapie sistemiche su prescrizione, con volumi di vendita inferiori ma prodotti a prezzi significativamente più alti. I farmaci e le condizioni trattate includono i seguenti:
- Vaccini: Il rivestimento della mucosa nasale fornisce un sito eccellente per la vaccinazione. Il ‘FluMist®/Fluenz’ per l’influenza è autorizzato nell’UE e negli USA e i vaccini per una serie di altre malattie sono in fase di sviluppo, tra cui l’influenza H1N1, il Norovirus e il virus del Nilo occidentale.
- Ormoni: C’è un interesse significativo nella somministrazione nasale di una serie di ormoni tra cui l’ormone paratiroideo (PTH), per il trattamento dell’osteoporosi, e l’ormone umano della crescita (HGH). Risultati paragonabili alla consegna iniettata sono rivendicati per HGH intranasale.
- CNS: Sumatriptan, per il sollievo dell’emicrania, è stato introdotto come spray nasale da Glaxo nel 1997, fornendo una rapida azione, senza ago alternativa all’iniezione. AstraZeneca ha introdotto una versione spray nasale del loro trattamento dell’emicrania Zolmitriptan nel 2002.
- Dolore da cancro: PecFent® è stato lanciato da Archimedes Pharma nel 2010 come uno spray nasale di Fentanyl, un potente analgesico oppioide, formulato per gelare a contatto con la mucosa nasale, da dove viene rapidamente assorbito per fornire sollievo.
- Farmaci di salvataggio: Il Midazolam somministrato per via nasale per il trattamento delle crisi epilettiche è semplice, veloce, non comporta aghi e ha un’insorgenza molto rapida. I risultati sono incoraggianti e l’approvazione nell’UE è attesa a breve. Vie di somministrazione alternative (iniezione IV o IM o rettale) coinvolgono aghi, possono essere scomode da usare e hanno un’insorgenza ritardata.
- Overdose di eroina: Un’altra area per il trattamento di salvataggio è quella dell’overdose di eroina. Il naloxone, un antagonista degli oppioidi che inverte gli effetti dell’overdose di oppioidi, si è dimostrato altamente efficace in un formato somministrato per via nasale, con vantaggi simili a quelli riscontrati nel trattamento di salvataggio delle crisi.
In generale, i farmaci lipofili sono più adatti all’assorbimento nasale rispetto ai farmaci idrofili, sebbene siano state sviluppate formulazioni per compensare lo scarso assorbimento di questi ultimi. Inoltre, in termini di peso molecolare, 1kDa è generalmente considerato come un limite pratico, ma ancora una volta, formulazioni innovative e potenziatori sono stati sviluppati per consentire la consegna di molecole più grandi come il PTH, per esempio, con un peso molecolare di 4,18 kDa.
– Per quanto riguarda dove?
Sicuramente, ci infiliamo la medicina nel naso – è così? Beh, no, non proprio. Il naso è un organo complesso. La parte anteriore (la parte visibile) è in gran parte rivestita di epitelio squamoso non ciliato e non è il sito preferito per la somministrazione di farmaci. Per la maggior parte delle applicazioni sistemiche, i turbinati o concha, caratteristiche simili a rotoli lungo i lati dei passaggi nasali e coperti da tessuto mucoso ciliato, sono il luogo dove avviene principalmente l’assorbimento. La regione olfattiva, nel “tetto” della cavità nasale, è di interesse chiave per la consegna del SNC; le fibre nervose dal bulbo olfattivo (all’interno del cervello frontale) si estendono attraverso una porzione sottile e perforata del cranio (la placca cribrosa) per presentare un’alta densità di cellule recettrici olfattive all’interno della cavità nasale. Queste formano una connessione dal naso al cervello, bypassando la barriera emato-encefalica.
– Infine, come
La tecnica dell’utente e la progettazione del dispositivo per la massima usabilità sono un aspetto di questo argomento, mentre ottenere la giusta formulazione è l’altro. È sempre meglio considerare la formulazione e il design del dispositivo allo stesso tempo, all’inizio dello sviluppo di qualsiasi prodotto combinato, ma questo è particolarmente vero nel caso della somministrazione nasale. La gamma di dispositivi e formulazioni disponibili è ampia, quindi ecco solo alcune osservazioni di alto livello, principalmente relative agli spray nasali (il formato più comune rispetto alle gocce o ai gel):
La tecnica dell’utente e il design del dispositivo non sono facilmente separabili:
In definitiva, la performance dello spray dovrebbe essere indipendente dall’operatore – i meccanismi operativi che “innescano ed erogano” ad una soglia di forza impostata sono vantaggiosi. La posizione all’interno della narice è chiaramente importante – i design che incoraggiano il corretto inserimento nella narice e mantengono la posizione del dispositivo durante l’attuazione aiutano la coerenza. Tecnologie innovative come il nebulizzatore a rete nasale Aerogen, il sistema di erogazione nasale bidirezionale OptiNose o il Precision Olfactory Delivery (POD) di Impel Neuropharma affermano di aver migliorato il targeting delle aree chiave della cavità nasale. Una buona tecnologia del dispositivo può fare una grande differenza. Tuttavia non dobbiamo dimenticare che leggere un’istruzione per l’uso (IFU) ben preparata – e seguirla – può davvero migliorare i risultati. Le cattive abitudini si imparano facilmente con i prodotti OTC, dato che molti di noi semplicemente gettano via le IFU. Semplici idee possono essere efficaci; la tecnica “controlaterale” (mano sinistra, narice destra e viceversa) dirige lo spray lontano dal setto e verso i turbinati.
Una dose di liquido superiore a 100μl per narice generalmente risulterà in uno spreco (giù per la gola, o sul labbro superiore). Anche a 100μl o meno, le ciglia nasali eliminano il muco rapidamente e continuamente, quindi un farmaco assorbito lentamente può essere eliminato (finendo nello stomaco) prima dell’assorbimento, con conseguente scarsa efficacia. Le formulazioni che migliorano l’assorbimento, o che incoraggiano l’adesione alla mucosa per permettere un assorbimento controllato (come PecFent®, vedi sopra) si sono dimostrate efficaci. Le formulazioni in polvere, piuttosto che liquide, sono un’altra risposta alla sfida dei “100μl”, anche se la clearance mucociliare deve ancora essere affrontata. Le formulazioni senza conservanti sono diventate sempre più comuni e sono migliori per il paziente in molti modi, ma i prodotti multi-dose richiedono modifiche al design del dispositivo per evitare la contaminazione del contenuto del dispositivo, dato che questi dispositivi sono regolarmente inseriti nel naso.
Il dispositivo è l’interfaccia farmaco-paziente, quindi deve essere affidabile ed efficace, ma facile da usare correttamente. Per essere terapeuticamente efficace, la formulazione deve permettere al principio attivo di essere assunto dal tessuto bersaglio. Ottenere tutto questo correttamente e si possono ottenere risultati eccellenti – un approccio frammentario può essere meno che soddisfacente.
Nulla è mai semplice però…
E così è con la somministrazione nasale di farmaci. Sono stati riscontrati alcuni problemi tra cui:
Danni al setto nasale, soprattutto con l’uso frequente di decongestionanti OTC. Senza dubbio, i danni – che vanno da croste e dolori fino a casi (molto rari) di perforazione – possono verificarsi. Tuttavia le IFU generalmente stabiliscono che questi prodotti non dovrebbero essere usati per più di tre o cinque giorni, mentre la maggior parte dei casi di danni al setto si verificano dopo lunghi periodi di utilizzo. A parte i problemi di lesioni al setto, la “congestione di rimbalzo” – dove il decongestionante diventa inefficace con un uso eccessivo – significa che ignorare le IFU è inutile oltre che potenzialmente dannoso.
Un aumento del rischio di cancro è stato associato all’uso a lungo termine della calcitonina nasale nel trattamento dell’osteoporosi. Di conseguenza, gli spray nasali di calcitonina sono stati ritirati dal mercato europeo nell’agosto 2012, negli Stati Uniti da marzo 2013 e in Canada da ottobre 2013. Detto questo, vale la pena aggiungere che la calcitonina iniettata ora porta anche avvertimenti riguardanti l’uso a lungo termine e l’aumento del rischio di cancro.
Nell’ottobre 2000, un vaccino antinfluenzale inattivato nasale di nuova licenza è stato utilizzato in Svizzera, ma 46 casi di paralisi di Bell sono stati riportati tra quelli trattati. Successive indagini hanno indicato che questo potrebbe essere stato associato all’adiuvante specifico utilizzato, ma il vaccino è stato ritirato. Nonostante questo, la vaccinazione nasale continua ad essere ampiamente accettata dalle autorità di regolamentazione.
Proprio come qualsiasi altro farmaco o prodotto combinato, possono sorgere complicazioni e problemi. Così, mentre ogni sforzo è fatto per identificare i problemi prima del rilascio, occasionalmente ci sono reazioni avverse, a volte portando al ritiro del prodotto.
Che cosa succederà?
La somministrazione nasale non è una panacea universale, ma non lo è nemmeno qualsiasi altra via di somministrazione. La somministrazione nasale può fare alcune cose molto bene, tuttavia, e ha alcuni vantaggi tra cui l’eliminazione degli oggetti taglienti, la relativa facilità d’uso e l’accettabilità da parte del paziente. La somministrazione nasale è già stata usata per riadattare diversi farmaci esistenti e probabilmente possiamo aspettarci più applicazioni di “gestione del ciclo di vita” della somministrazione nasale in futuro. Ma se guardiamo più lontano verso l’orizzonte, che cosa allora?
La consegna di farmaci biologici per trattare condizioni del SNC come il Parkinson, l’Alzheimer e l’ictus è stata una missione per molti anni. Sia OptiNose che Impel sostengono di aver migliorato l’accesso alla regione olfattiva e nell’aprile 2013, Impel Neuropharma ha pubblicato i risultati che dimostrano che il loro dispositivo POD è stato in grado di depositare un tripeptide radiomarcato nella cavità nasale profonda con conseguente consegna rapida e significativa al SNC.
C’è anche interesse per la possibilità di consegnare terapie a base di cellule per curare disturbi neurodegenerativi, come il morbo di Parkinson. Uno studio molto interessante, condotto dall’ospedale universitario di Tubinga nel 2011, ha indicato che le cellule staminali meschenchimali, consegnate al cervello dei ratti attraverso la regione olfattiva nasale, hanno portato a un sostanziale ripristino dei danni neurodegenerativi e della funzione motoria.
Questi sono solo un paio di esempi ed è troppo presto per suggerire che uno spray nasale possa invertire gli effetti di un ictus o una condizione umana simile nel prossimo futuro. Ma i progressi fatti negli ultimi 30 anni meritano un riconoscimento. E in aree come il sollievo dal dolore, le terapie di emergenza, la somministrazione di ormoni e la vaccinazione, la somministrazione nasale ha ancora molto da offrire – a condizione che manteniamo un’attenzione comune sul farmaco, la formulazione, il dispositivo di somministrazione e il paziente.
Riconoscimenti
Le statistiche per la somministrazione nasale tendono ad essere accorpate a quelle per la somministrazione inalata, nonostante il fatto che in generale, l’unico fattore comune sia l’associazione con il tratto respiratorio. Di conseguenza, è difficile estrarre cifre specifiche per il mercato dei farmaci nasali. Il team desidera quindi ringraziare il dottor René Bommer per il suo permesso di utilizzare i dati del mercato dei farmaci nasali ricercati e pubblicati da pharmAccel Consulting e anche per i suoi utili consigli e le sue utili osservazioni riguardo al panorama della somministrazione nasale dei farmaci.