Abstract
La chetoacidosi diabetica euglicemica (EDKA) era considerata una condizione rara con la sua definizione specifica e i suoi fattori precipitanti. Tuttavia, con l’ampio uso degli inibitori del cotrasportatore 2 del glucosio del sodio (SGLT-2), la più recente classe di agenti antidiabetici, l’EDKA è tornata alla ribalta. Sempre più spesso vengono riportati casi rilevanti e approfondimenti sul meccanismo dell’EDKA. Sembra sempre più chiaro che l’EDKA è più comune di quanto si credesse. La EDKA associata all’inibitore SGLT-2 indica anche una necessaria revisione della nostra precedente comprensione della chetoacidosi “diabetica”, poiché l’inibitore SGLT-2 predispone i pazienti alla DKA in modo “da fame”. In realtà, ci sono sempre più rapporti sulla chetoacidosi indotta dalla fame. La nomenclatura e la cognizione precedentemente “esclusive” di queste entità devono essere riesaminate. Che le interazioni ormonali nella DKA possano essere diverse dalla gravità della carenza di insulina può anche essere servito nello scenario della EDKA. Gli inibitori SGLT-2 sono stati recentemente approvati in Cina. Lo scopo principale di questo lavoro è quello di avere una migliore comprensione della situazione e aggiornare le nostre conoscenze con un focus sulla patogenesi della EDKA.
1. Introduzione
La più recente classe di agente antidiabetico SGLT-2 inibitore è ampiamente utilizzato con i suoi effetti confermativi sulla riduzione della glicemia, pressione sanguigna e acido urico e favorevoli cardio-reno risultati. Insieme ad esso è la questione di possibili eventi avversi di DKA. La maggior parte della DKA associata agli inibitori SGLT-2 riportata è una DKA euglicemica (EDKA). Finora, gli inibitori SGLT-2 stanno diventando un’eziologia rappresentativa di EDKA e hanno alimentato un’ondata di interesse nella rivisitazione di questo “vecchio” argomento.
A causa della percezione clinica più acuta di questa entità, vengono riportati più casi di EDKA. Sta diventando sempre più chiaro che l’EDKA non è così rara come si credeva. È possibile che molti casi non siano stati diagnosticati o siano stati diagnosticati male. Due inibitori SGLT-2, dapagliflozin ed empagliflozin, sono stati recentemente approvati dalla Food and Drug Administration cinese. Una migliore comprensione del meccanismo sottostante aiuterà a ottimizzare l’applicazione clinica di questo nuovo farmaco stellare.
2. Rappresentazione dei casi
Abbiamo esaminato tutti i 156 ricoveri per DKA nel nostro centro medico negli ultimi 4 anni e abbiamo identificato 4 casi di EDKA con un’incidenza del 2,6%, il che potrebbe far luce sulla frequenza di EDKA nel lavoro clinico reale prima dell’applicazione degli inibitori SGLT-2. I 4 casi di EDKA sono brevemente descritti come segue:
Il paziente del caso #1 era una donna di 20 anni con diabete di tipo 1 in regime di insulina basale-bolus. Aveva mal di gola e malessere per i 3 giorni precedenti e si era auto-diagnosticata come “influenza” e curata bevendo più acqua. Poiché aveva perso l’appetito e mangiava poco, aveva saltato l’iniezione pre-pasto di insulina lispro per 2 giorni, ma aveva continuato a iniettare insulina glargine a una dose ridotta (da 15 U a 10 U). L’esame fisico ha rivelato un gonfiore moderato nelle sue tonsille bilaterali senza indicazione di purulenza, e gli esami dei polmoni, del cuore e dell’addome erano normali. I segni vitali erano nella norma. Il suo glucosio nel sangue al momento del controllo era di 10,4 mmol/l. Considerando la sua storia di diabete di tipo 1, il medico del pronto soccorso ha ordinato un’analisi dei gas sanguigni arteriosi (ABG) che ha mostrato un pH di 7,23 e un HCO3- di 14,9 mmol/l. Insieme a un’analisi delle urine positiva, è stata fatta una diagnosi di DKA. Sono stati somministrati un trattamento di idratazione e un’infusione endovenosa di insulina a piccole dosi, insieme a destrosio al 5% per mantenere la glicemia a 7,8 ~ 14,1 mmol/l. L’episodio di acidosi è stato completamente risolto il giorno successivo.
Il paziente del caso #2 era una donna di 54 anni con una storia nota di schizofrenia trattata con clozapina e sertralina cloridrato. Aveva sviluppato anoressia, poliuria e polidipsia per un mese ed era stata accompagnata al pronto soccorso a causa di nausea, vomito e dolore addominale per 2 giorni. Alla presentazione, aveva una risposta lenta ma ben orientata. L’esame fisico ha mostrato tachicardia e lieve tenerezza sotto l’ombelico senza guardia muscolare. I segni vitali erano nella norma. Il test di routine della glicemia era di 9,0 mmol/l. Le analisi del sangue mostravano quanto segue: conteggio dei globuli bianchi (WBC) (10 × 109/l), neutrofili (6,5 × 109/l), amilasi (168 U/l), Na+ (146 mmol/l), K+ (2,9 mmol/l), e Cl (96 mmol/l). Fu ordinata una TAC dell’addome. Nel frattempo, al paziente è stata somministrata una trasfusione salina allo 0,9% insieme ad antibiotici e PPI (inibitore della pompa protonica). Nell’ora seguente, il paziente era irrequieto e ha sviluppato una dispnea. Un’analisi ABG istantanea ha mostrato un pH di 7,15, una PCO2 di 23, un HCO3- di 13,9 mmol/l, un acido lattico plasmatico di 0,6 mmol/l, un Na di 143 mmol/l, un K di 2,5 mmol/l, e un glucosio di 10,2 mmol/l. Analisi delle urine: corpi chetonici (+++), glucosio (++). La TAC addominale è risultata negativa. È stata quindi ricoverata in ospedale e trattata con DKA. È stato somministrato destrosio al 5%~10% e un’infusione di insulina per via endovenosa. L’acidosi metabolica si è risolta il secondo giorno e la sua amilasi plasmatica è diminuita rapidamente. Ulteriori test hanno mostrato un HbA1c del 9,4%, un anticorpo GAD negativo e un trigliceride a digiuno di 1,71 mmol/l. Le è stato diagnosticato il diabete mellito di tipo 2. Non c’era una storia familiare di diabete. Il suo aumento di peso negli ultimi due anni e la sua storia medica di schizofrenia e di terapia con clozapina sono stati considerati fattori di rischio. Il resto del suo ricovero è stato senza eventi, ed è stata dimessa con metformina e gliclazide.
Il caso paziente #3 era una donna di 30 anni con 1 anno di diabete mellito di tipo 2. Era incinta da 28 settimane (G2P0, con un aborto spontaneo 4 anni fa). Era precedentemente in terapia duale di metformina/sitagliptin ed è passata alla formula di insulina umana premiscelata (Humulin 70/30R) dopo la sua gravidanza. Proprio per questa visita, era in programma il secondo trattamento laser per i suoi occhi. Si sentiva bene, ma l’analisi casuale delle urine ha rivelato 4+ del corpo chetonico. Ha anche ammesso di avere ripetutamente chetonuria a 2+~3+ durante il suo follow-up ostetrico. Il suo chetone urinario è rimasto 3+ dopo il ricovero, mentre la glicemia casuale era di 6,7 mmol/l. L’analisi ABG ha rivelato quanto segue: pH (7,31), pCO2 (28 mmHg), HCO3- (19,2 mmol/l), Na (141 mmol/l), K (4,2 mmol/l), Cl (100,0 mmol/l), acido β-idrossibutirrico nel sangue (4,2 mmol/l) e HbA1c (6,7%). È stata confermata una chetosi consistente con acidosi metabolica da gap anionico. Dato che non aveva problemi a mangiare, è stata implementata l’idratazione orale, così come i suggerimenti per una dieta personalizzata. Nel frattempo, la sua terapia insulinica è passata al regime basale-bolus con insulina aspart (6 U) prima del pasto e insulina detemir (8 U) prima di dormire. La sua glicemia era sotto controllo e i risultati ABG migliorarono. L’analisi ABG del terzo giorno ha mostrato un pH di 7,36, una pCO2 di 29 mmHg e un HCO3- di 22 mmol/l. L’analisi delle urine ha mostrato un 1+ del corpo chetonico. Ha fatto la seconda terapia laser durante il soggiorno in ospedale ed è tornata al centro ostetrico locale per il follow-up. Ha dato alla luce un bambino sano di 3,3 kg con cesareo alla 36a settimana.
Il paziente del caso #4 era un uomo di 54 anni con diabete mellito di tipo 2 da 20 anni. Era in terapia con CSII (infusione continua di insulina sottocutanea) da 8 anni e aveva anche iniziato liraglutide (1,2 mg/giorno) 3 anni fa. È stato mandato al pronto soccorso a causa di melena per 2 giorni e di ematemesi una volta. È stato ricoverato nel reparto di gastroenterologia con emorragia gastrointestinale superiore. Ha ammesso di aver consumato alcol subito prima di questo episodio. Il digiuno standard e la terapia con PPI sono stati iniziati insieme alla sostituzione dei fluidi (soprattutto soluzione salina isotonica). La terapia CSII e liraglutide sono state interrotte poiché la glicemia è rimasta bassa (5,2~12,9 mmol/l). Il terzo giorno, il paziente ha sviluppato nausea e vomito e ha respirato con difficoltà. I marker sierici cardiaci sono rimasti normali, e la sua analisi ABG ha rivelato acidosi metabolica: pH (7,25), pCO2 (25 mmHg), HCO3- (15,7 mmol/l), Na+ (142 mmol/L), K+ (3,0 mmol/l), e Cl (100,2 mmol/l). La glicemia plasmatica era di 9,7 mmol/l, e l’acido β-idrossibutirrico nel sangue era di 3,1 mmol/l con un chetone urinario di 3+. Il consulente endocrinologo diede la diagnosi di EDKA e suggerì l’infusione di insulina per via endovenosa insieme al destrosio per mantenere la glicemia intorno ai 10 mmol/l. I suoi sintomi sono stati alleviati. L’acidosi è stata corretta entro 6 ore. Il paziente ha quindi ripreso l’infusione continua di insulina basale tramite la sua pompa di insulina. La gastroscopia ha rivelato un’ulcera bulbare duodenale. Il resto del suo ricovero è stato tranquillo.
Le caratteristiche cliniche dei 4 pazienti sono riassunte nella tabella 1.
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Glicemia (mmol/l). β-HDB: β-idrossibutirrico (mmol/l); TG: trigliceridi plasmatici (mmol/l); Scr: creatinina sierica (μmol/l); UGIH: emorragia gastrointestinale superiore.
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3. Discussione
Abbiamo identificato 4 pazienti con EDKA in 156 ricoveri DKA. Tre di loro avevano il diabete di tipo 2 e solo un paziente aveva il diabete di tipo 1. Grazie alla vigilanza clinica dei medici, tutti i pazienti hanno ottenuto una diagnosi e un trattamento tempestivi prima che le loro condizioni peggiorassero in modo critico. Il nostro centro medico di solito non tratta pazienti pediatrici, il che spiega il minor numero di pazienti di tipo 1 che abbiamo. Lo stesso vale per le gravidanze diabetiche, dato che non abbiamo una clinica ostetrica. Anche così, l’incidenza di EDKA è sorprendentemente alta, indicando che è una manifestazione più comune nella DKA. Con l’avvento degli inibitori SGLT-2 nella pratica clinica, una migliore comprensione della sua patogenesi è necessaria per il riconoscimento dei pazienti e delle condizioni suscettibili.
EDKA è stata descritta per la prima volta da Munro et al. come episodi di DKA con glicemia < 300 mg/dl e bicarbonato di plasma ≦ 10 mmol/l . Jenkins et al. hanno riportato 23 EDKA su 722 episodi di DKA (3,2%) nel 1993 basandosi sugli stessi criteri adottati da Munro et al. Hanno proposto una glicemia < 10 mmol/l come criterio di glucosio per una vera EDKA e hanno riportato un’incidenza dello 0,8~1,1% (a seconda dei criteri di bicarbonato plasmatico ≤ 10 mmol/l o ≤15 mmol/l). Attualmente, il criterio della glicemia per l’EDKA è <200 mg/dl (11,1 mmol/l).
EDKA era usato per essere preso come una condizione rara che si verifica prevalentemente nel diabete di tipo 1. In realtà, tutti i pazienti che Munro et al. e Jenkins et al. hanno riportato nei loro studi (tranne un vecchio paziente con infarto del miocardio) avevano un diabete insulino-dipendente. La carenza intrinseca di insulina in questi pazienti era l’impostazione evidente per gli episodi EDKA, con la diminuzione dei carboidrati e il mantenimento (in molti casi con dosi aumentate) della terapia insulinica responsabile della glicemia relativamente bassa. Meno disidratazione e la continua perdita urinaria di glucosio sono stati considerati anche possibili contributori. Così è il significato storico della vera chetoacidosi “diabetica” euglicemica.
Ma è solo una piccola parte nell’intero quadro della EDKA, così è il meccanismo presunto. Anche in questo sottoinsieme di casi classici di EDKA , c’è stato un dibattito fin dall’inizio se il glucosio “normale” in EDKA deriva in parte dalla diminuzione della produzione endogena di glucosio attraverso la gluconeogenesi o dall’aumento delle perdite urinarie . La questione potrebbe essere rimasta in gran parte irrisolta . Finora, è chiaro che i tassi di produzione epatica di glucosio variano ampiamente tra gli episodi di DKA da tassi diminuiti e normali a tassi elevati, così come la concentrazione di insulina endogena negli episodi di DKA. Diverse condizioni precipitanti come la gravità del digiuno o la disidratazione possono essere responsabili della varietà. Ma il significato della varietà in particolari pazienti rimane oscuro.
Gli attuali approcci mainstream al meccanismo della DKA sono essenzialmente gli stessi delle ipotesi iniziali fatte da diversi autori. La diminuzione dell’assunzione di carboidrati causa insulinopenia e aumento del glucagone. L’aumento del rapporto glucagone/insulina promuove ulteriormente la lipolisi e la chetogenesi. Nel frattempo, il deficit di carboidrati e il trattamento insulinico continuo facilitano l'”euglicemia” (Figura 1). Un’eziologia ben nota di EDKA include la gravidanza, i disturbi di stoccaggio del glicogeno, la restrizione dietetica/la fame, l’alcol e l’inibizione di SGLT-2. Tuttavia, il meccanismo non è senza dubbio. Per prima cosa, è ambiguo circa la carenza di insulina e la compensazione insulinica. È già noto che la concentrazione di insulina necessaria per sopprimere la lipolisi è molto inferiore a quella necessaria per promuovere l’utilizzazione del glucosio, anche se è anche vero che l’attività ipoglicemica dell’insulina non ha il fenomeno della “soglia” mentre le sue attività antilipolitiche e antichetotiche sì. D’altra parte, è difficile dire cosa inneschi effettivamente l’EDKA.
Finora, gli studi sulla patogenesi della EDKA associata agli inibitori SGLT-2 hanno chiarito alcune cose sulla EDKA. Con l’inibizione competitiva di SGLT-2 al tubulo convoluto prossimale, gli inibitori SGLT-2 bloccano il riassorbimento del 30~50% del glucosio filtrato dall’urina primaria. L’effetto ipoglicemico di questo “deficit di carboidrati” è solo parzialmente compensato dall’aumento della produzione endogena di glucosio (EGP) attraverso la gluconeogenesi e la diminuzione dello smaltimento del glucosio tissutale (TGD). C’è stato uno spostamento metabolico dall’utilizzo del glucosio all’utilizzo dei lipidi, proprio come accade nella fame. La diminuzione del glucosio nel sangue provoca una diminuzione dell’insulina circolante e un aumento della concentrazione di glucagone. L’inibitore SGLT-2 di per sé è uno stimolatore della secrezione di glucagone, che aumenta ulteriormente la lipolisi e la chetogenesi. La diminuzione del riassorbimento dei chetoni contribuisce anche alla chetonemia. Qualsiasi altro precipitante come l’aumento della resistenza all’insulina a causa dello stress, il digiuno prolungato, o la diminuzione ambiziosa del secretagogo dell’insulina o dell’insulina potrebbe trasformare il paziente da questo stato chetogenico indotto da farmaci in chetoacidosi. Anche se non esiste un fenotipo stabilito nel diabete di tipo 2 per quanto riguarda l’EDKA associata agli inibitori SGLT-2, sembra che quelli con una riserva di funzione delle cellule β più povera, una durata più lunga del diabete, un controllo del diabete più scarso e un BMI più basso siano più suscettibili all’EDKA, per non parlare del diabete di tipo 1. L’uso off-label degli inibitori SGLT-2 nel diabete di tipo 1 dovrebbe essere preso con molta cautela, e alcuni raccomandano il monitoraggio quotidiano dei chetoni nel sangue o nelle urine, che è difficile da eseguire nel mondo reale (il meccanismo di SGLT-2 inibitore-associato EDKA è illustrato nella Figura 2).
Una parte illuminante della EDKA indotta dagli inibitori SGLT-2 è che è più una “fame” che una “diabetica”. Un tempo si dava molta importanza alla distinzione tra chetoacidosi da fame e EDKA, affermando che quest’ultima è il risultato di una grave carenza di insulina. L’EDKA associata agli inibitori SGLT-2 sfida questo significato custode dell’essere “diabetici”. È interessante notare che alcuni veri EDKA erano in realtà una “fame” che avveniva in una popolazione diabetica . Non è irrazionale dire che il differenziale è in qualche modo di nomenclatura ed è condizionato. La DKA associata all’inibitore SGLT-2 è un’illustrazione dell’importanza della “fame” nella EDKA, così come il fatto che la fame raramente causa una grave chetoacidosi in una popolazione non diabetica è un’indicazione di altri contributori come la carenza di insulina alla EDKA.
Così la chetosi può essere iniziata sia dal deficit di carboidrati (digiuno/starvazione, SGLT-2) che dalla carenza di insulina. La conseguente prognosi della chetosi iniziale dipende poi da altri fattori come la carenza/compensazione di insulina, la malattia intercorrente, la gravidanza e la gestione dei giorni di malattia. Punti di partenza separati aiuteranno a dimostrare meglio la patogenesi dell’EDKA (come mostrato nelle figure 3 e 4).
La chetosi indotta dalla stanchezza raramente si sviluppa fino allo stadio di chetoacidosi grave in un paziente diabetico non insulino-dipendente. Precipitanti come la distrofia muscolare, la perdita di peso significativa (sarcopenia) e la malattia epatica cronica aggravano l’esaurimento del glicogeno e riducono la gluconeogenesi con meno substrati e scarsa riserva di funzione epatica. Il deficit di glucosio supera la resistenza insulinica compensatoria e l’aumento dell’EGP. La risultante bassa glicemia e uno spostamento metabolico verso l’utilizzo dei lipidi insieme alla carenza di insulina portano all’EDKA (l’EDKA innescata da altri fattori precipitanti nell’impostazione non insulino-dipendente è brevemente dimostrata nella Figura 3.)
Sullo sfondo di una grave carenza di insulina, il paziente è facilmente predisposto alla chetosi. La resistenza all’insulina e l’aumento degli ormoni controregolatori durante i periodi di stress aggravano la carenza di insulina a tal punto che non può essere compensata dalle gestioni dei giorni di malattia (aumento dell’insulina, assunzione di liquidi e così via) (l’EDKA in un contesto insulino-dipendente è illustrato nella Figura 4). Il lavoro di Meek et al. potrebbe far luce sul controllo della glicemia nella DKA. Nel loro studio, l’inversione dell’iperglucagonemia mediante liraglutide o un anticorpo neutralizzante il glucagone non sopprime l’aumento dell’espressione gluconeogenica epatica o migliora il controllo della glicemia, ma attenua la chetosi nel diabete non controllato. Hanno inoltre dedotto che il glucagone è un meccanismo “ridondante” nell’iperglicemia diabetica ma un contributore “costante” alla chetogenesi. Il meccanismo dietro questo disaccoppiamento dell’attività iperglicemica del glucagone dal suo effetto chetogenico potrebbe essere di livello molecolare (la deplezione del fattore di trascrizione forkhead box 1, FOX-1, nelle cellule β). Se questo è vero, sarebbe una nuova prospettiva delle interazioni ormonali nella DKA. Nel contesto di una grave carenza di insulina, il glucagone potrebbe dedicarsi principalmente alla chetogenesi piuttosto che alla gluconeogenesi. Quando l’iperglicemia risultante dalla carenza di insulina è parzialmente alleviata dalla sostituzione dell’insulina esogena, si verifica la DKA. Con questo approccio semplificato alla glicemia nella DKA, l’affermazione che la EDKA è una DKA parzialmente trattata sembra anche comprensibile . Può essere la verità in alcune EDKA nel diabete di tipo 1 in cui la condizione “euglicemica” e “chetoacidica” è una risposta temporale al trattamento insulinico.
Da questo punto di vista, la gravidanza è un fattore di rischio piuttosto speciale per la EDKA. Si inserisce in uno dei due modelli. Con la placenta fetale come tessuto efficiente consumatore di glucosio, c’è un passaggio all’utilizzo dei lipidi nel metabolismo materno. La carenza di insulina è anche significativamente peggiorata a causa della resistenza insulinica significativa da tutti quegli ormoni legati alla placenta e altri ormoni contro-regolatori. Quindi la DKA tende a verificarsi più frequentemente in gravidanza a livelli più bassi di glucosio nel sangue. La paziente è costantemente alle prese con la “fame di glucosio” e l’insufficienza di insulina in gravidanza. Anche un breve digiuno causa una chetosi più grave in gravidanza (la “fame esagerata”). L’EDKA in gravidanza potrebbe essere più fuorviante con i suoi cambiamenti ABG atipici (l’alcalosi respiratoria compensatoria è comune in gravidanza) in pazienti asintomatiche. La chetonuria persistente anche con la sua alimentazione apparentemente normale nel nostro caso della paziente #3 è la migliore dimostrazione della sua “fame di glucosio” e dell’insufficienza insulinica, indicando che era sull’orlo della chetoacidosi tutte quelle volte. Il test successivo ha mostrato un’acidosi da gap anionico.
Per riassumere, l’EDKA associata agli inibitori SGLT-2 fornisce nuove intuizioni sul meccanismo di patogenesi dell’EDKA. Aiuta a identificare i pazienti suscettibili con caratteristiche predisponenti. Da un punto di vista pratico, ci sono ancora molte domande in attesa di ulteriori chiarimenti; per esempio, qual è il meccanismo esatto della glucosuria prolungata e persino della chetoacidosi ricorrente in alcuni casi dopo la sospensione degli inibitori SGLT-2? Qual è il significato clinico dei farmaci concomitanti che potrebbero influenzare la secrezione di inulina/glucagone come le statine e gli ACEI (inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina) con gli inibitori SGLT-2? E dal punto di vista di EDKA, una combinazione di metformina e inibitori SGLT-2 complica certamente la situazione.