Abiraterone acetato
Meccanismo d’azione
Abiraterone acetato è indicato per l’uso in combinazione con prednisone per il trattamento di pazienti con CRPC metastatico che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente docetaxel. L’abiraterone è un analogo strutturale del pregnenolone e inibisce un enzima necessario per la sintesi degli androgeni, la 17α-idrossilasi/C17,20-lasi (CYP17), che è espresso nel tessuto testicolare, prostatico e surrenale. L’inibizione del CYP17 provoca una riduzione della sintesi degli androgeni nei testicoli, nelle ghiandole surrenali e nel tessuto prostatico, con conseguente riduzione dei livelli sierici di testosterone e di altri androgeni. L’abiraterone è più selettivo e specifico del ketoconazolo, che è stato anche usato per trattare il cancro alla prostata avanzato. Anche se l’attività dell’abiraterone si limita principalmente agli effetti sulla produzione di androgeni, c’è un aumento reattivo della corticotropina secondaria a una risposta ipofisaria all’inibizione parziale del surrene, che può portare a un aumento della produzione di mineralocorticoidi. Questo può portare a ipopotassiemia e ipertensione, che può essere ridotta dalla somministrazione concomitante di prednisone.
Farmacocinetica
Dopo la somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco di abiraterone sono raggiunte in 1,5-4 ore (media 2). La somministrazione con il cibo aumenta l’esposizione sistemica di abiraterone. La concentrazione massima (Cmax) era 7 volte superiore dopo la somministrazione con un pasto a basso contenuto di grassi (7% di grassi, 300 calorie) e 17 volte superiore dopo la somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi (57% di grassi, 825 calorie) rispetto allo stato di digiuno. Allo stesso modo l’AUC era 5 volte superiore dopo il pasto a basso contenuto di grassi e 10 volte superiore dopo il pasto ad alto contenuto di grassi.
Dopo una dose di 1000 mg la Cmax allo stato stazionario era 226 ng/mL e l’AUC era 1173 ng-h/mL. Il legame proteico dell’abiraterone era >99% e il volume medio di distribuzione era 19.669 L. L’abiraterone acetato è metabolizzato in abiraterone e presenta un’emivita terminale media di 12 ore. Dopo la somministrazione di 14C-abiraterone acetato, l’88% della dose è stato eliminato nelle feci e il 5% nelle urine.
Somministrazione
Abiraterone è disponibile in compresse da 250 mg e viene somministrato alla dose di 1000 mg al giorno in combinazione con prednisone 5 mg somministrato due volte al giorno. Le compresse devono essere prese intere e a stomaco vuoto, senza cibo per 2 ore prima e 1 ora dopo la somministrazione. L’emivita di abiraterone è aumentata a 18 ore nei pazienti con lieve insufficienza epatica e a 19 ore in quelli con moderata insufficienza epatica. I pazienti con disfunzione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) devono ricevere 250 mg al giorno. Il farmaco non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh classe C). Se un paziente sviluppa epatotossicità durante il trattamento, la dose deve essere sospesa fino al recupero e ripristinata a 750 mg/giorno. Se l’epatotossicità si ripresenta a 750 mg, la dose deve essere sospesa fino al recupero e ripristinata a 500 mg/giorno. Se l’epatotossicità si ripresenta a 500 mg/giorno, la terapia deve essere interrotta.
Un primo studio ha dimostrato che la somministrazione di abiraterone da solo ha provocato un aumento compensatorio dei livelli sierici di ormone luteinizzante che ha superato l’effetto soppressivo di abiraterone. Il produttore raccomanda che gli agonisti LHRH siano continuati nei pazienti che ricevono abiraterone e include questa raccomandazione nelle informazioni di consulenza al paziente. La maggior parte dei pazienti negli studi clinici aveva ricevuto precedenti agonisti LHRH. Sebbene la maggior parte degli studi non abbia dichiarato che gli agonisti LHRH sono stati continuati, la maggior parte di essi ha indicato che i livelli sierici di testosterone sono stati mantenuti a 50 ng/dl o meno (tabella 3), il che è stato molto probabilmente il risultato della somministrazione continua di LHRH. I criteri di ammissibilità per lo studio includevano una terapia di deprivazione androgenica in corso e un livello di testosterone sierico di 50 ng/dL o inferiore.
Attività clinica
Le prove cliniche di abiraterone sono riassunte nella tabella 3. Un’espansione della parte di fase 2 di uno studio di fase 1/2 ha arruolato 42 uomini con CRPC naïve alla chemioterapia per ricevere abiraterone a una dose giornaliera di 1000 mg. L’end point primario era un calo del PSA del 50% o superiore in qualsiasi momento dopo 12 settimane di trattamento, con un end point secondario di un calo del PSA del 30% o superiore. Le lesioni bersaglio misurabili sono state identificate e seguite mediante tomografia computerizzata. Sono stati seguiti anche i cambiamenti nella conta delle cellule tumorali circolanti (CTC) e il tempo mediano alla progressione del PSA.
Un calo del PSA del 50% o superiore è stato visto in 28 pazienti (67%), mentre il 71% e il 19% dei pazienti hanno avuto un calo del 30% o superiore e del 90% o superiore, rispettivamente. La malattia misurabile era presente in 24 pazienti, 9 dei quali (37,5%) hanno avuto una regressione coerente con una risposta parziale. Sedici pazienti (66%) con malattia misurabile non hanno dimostrato alcuna evidenza di progressione a 6 mesi. Il tempo mediano alla progressione del PSA è stato di 225 giorni. La conta delle CTC è scesa da maggiore o uguale a 5 a meno di 5 cellule/7,5 mL in 10 dei 17 pazienti, con diminuzioni del 30% o superiori in 12 dei 17 pazienti. Il desametasone 0,5 mg/giorno è stato aggiunto al regime dei pazienti la cui malattia è progredita con l’abiraterone. Trenta pazienti hanno ricevuto desametasone per 12 o più settimane dopo la progressione e 10 (33%) hanno sperimentato un calo del PSA del 50% o superiore, che gli autori hanno interpretato come un’inversione della resistenza all’abiraterone.
Un piccolo studio di fase 2 ha somministrato abiraterone 1000 mg al giorno a 47 uomini con CRPC che avevano ricevuto una precedente terapia con docetaxel. L’end point primario era un calo del PSA del 50% o superiore in 7 dei primi 35 pazienti, a quel punto sono stati arruolati altri pazienti. I punti finali secondari erano un calo del PSA del 30% o superiore o del 90% o superiore. Diminuzioni del PSA del 30% o superiori, del 50% o superiori e del 90% o superiori sono state osservate rispettivamente nel 68%, 51% e 15% dei pazienti. Trenta pazienti avevano una malattia misurabile, 8 dei quali (27%) hanno ottenuto una risposta parziale. Il tempo mediano alla progressione del PSA è stato di 24 settimane.
Risultati simili sono stati riportati in un altro studio di fase 2 dallo stesso gruppo, che ha coinvolto 58 uomini con CRPC metastatico progressivo che avevano ricevuto una precedente terapia con docetaxel. Questi pazienti hanno ricevuto abiraterone 1000 mg al giorno più prednisone 5 mg due volte al giorno. Il risultato primario era un calo del PSA del 50% o superiore. Altri risultati includevano la risposta tra quelli con malattia misurabile, i cambiamenti nel performance status, il tempo alla progressione del PSA e i cambiamenti nella conta delle CTC. Un calo del PSA del 50% o superiore è stato riportato nel 36% dei pazienti, con un calo del 30% o superiore nel 47% e del 90% o superiore nel 16%. Risposte parziali sono state osservate in 4/22 pazienti (18%) e un miglioramento del performance status è stato identificato nel 28%. Il tempo medio alla progressione del PSA è stato di 24 settimane. Ventinove pazienti avevano conteggi CTC sfavorevoli al basale, 10 dei quali (34%) hanno sviluppato conteggi favorevoli dopo il trattamento. Non ci sono state tossicità di grado 4 e l’unica tossicità di grado 3 è stata l’affaticamento, che si è verificato nel 2% dei pazienti. Le tossicità di grado 1-2 più comuni sono state affaticamento (32%), nausea (14%), vomito (12%), dispnea (10%) ed edema periferico (9%). L’inclusione del prednisone per tutti i pazienti ha portato a una minore ipopotassiemia (5% vs 55%), ipertensione (<5% vs 17%) e ritenzione di liquidi (9% vs 15%) rispetto al precedente studio di fase 2 in cui il prednisone non faceva parte del regime.
Questo regime è stato poi impiegato in uno studio di fase 3 controllato con placebo. Un totale di 1195 pazienti con malattia progressiva, precedente terapia con docetaxel e terapia di deprivazione degli androgeni in corso con un livello di testosterone sierico di 50 ng/dL o inferiore sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere prednisone 5 mg due volte al giorno più abiraterone 1000 mg al giorno (n = 797) o placebo (n = 398). L’end point primario era la sopravvivenza globale. I punti finali secondari erano il tempo alla progressione del PSA, la sopravvivenza libera da progressione e la risposta del PSA. I dati sono stati sbloccati quando un’analisi ad interim dopo un follow-up mediano di 13 mesi ha dimostrato che i risultati superavano quelli prestabiliti. La sopravvivenza globale mediana era significativamente più lunga nel gruppo abiraterone (14,8 vs 10,9 mesi; p < 0,001). Abiraterone e prednisone hanno prodotto una riduzione del 35,4% del rischio di morte rispetto a prednisone più placebo. Tutti i punti finali secondari erano anche a favore del gruppo abiraterone, compresa la risposta del PSA (29% vs 6%; p < 0,001), la sopravvivenza libera da progressione (5,6 vs 3,6 mesi; p < 0,001), e il tempo alla progressione del PSA (10,2 vs 6,6 mesi; p < 0,001).
Abiraterone è stato utilizzato in pazienti CRPC naive alla chemioterapia in 2 piccoli studi che hanno coinvolto un totale di 77 pazienti. Entrambi gli studi hanno valutato abiraterone 1000 mg al giorno. Nel primo studio, 44 pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 terapie ormonali precedenti, il 70% aveva metastasi ossee e 21 avevano malattia misurabile. Un calo del PSA del 50% o superiore è stato riportato in più del 60% dei pazienti e il tempo mediano alla progressione del PSA è stato di 8,3 mesi. Dodici dei 21 pazienti con malattia misurabile (57%) hanno raggiunto una remissione parziale.
Nel secondo studio, 33 pazienti hanno ricevuto abiraterone più prednisone 5 mg due volte al giorno. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 2 terapie ormonali precedenti. Un calo del PSA del 50% o superiore è stato riportato nel 79% dei pazienti e il tempo mediano alla progressione del PSA è stato di 16,3 mesi. Nove dei 13 pazienti con malattia misurabile (69%) hanno ottenuto una remissione parziale. Questi studi hanno dimostrato che abiraterone ha attività in pazienti con CRPC nonostante l’uso di 2 o più terapie ormonali precedenti.
Un’analisi ad interim dell’attività di abiraterone in pazienti con CRPC naïve alla chemioterapia è stata recentemente riportata in uno studio di fase 3. I pazienti (n = 1088) con malattia metastatica asintomatica o leggermente sintomatica sono stati assegnati in modo casuale a ricevere abiraterone (1000 mg/giorno) più prednisone (5 mg due volte al giorno) o placebo più prednisone (5 mg due volte al giorno). I punti finali primari erano la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) e la sopravvivenza globale. Dopo un follow-up mediano di 22 mesi c’è stato un miglioramento significativo della rPFS, che era di 8,3 mesi nel gruppo placebo e non era ancora stato raggiunto nel gruppo abiraterone (HR 0,43; 95% CI da 0,35 a 0,52; p < 0,0001). La sopravvivenza globale mediana era di 27,2 mesi nel gruppo placebo e non era stata raggiunta nel gruppo abiraterone (HR 0,75; 95% CI da 0,61 a 0,93; p = 0,0097). Il gruppo abiraterone ha avuto risultati significativamente migliori negli end point secondari del tempo all’inizio della chemioterapia (25,2 vs 16,8 mesi; HR 0,58; 95% CI da 0,49 a 0,69; p < 0,0001) e del tempo alla progressione del PSA (11,1 vs 5,6 mesi; HR 0,49; 95% CI da 0,42 a 0,57; p < 0,0001). Un comitato di monitoraggio indipendente ha concluso che tutti i punti finali hanno favorito il gruppo di abiraterone e ha raccomandato che lo studio fosse slegato e che i pazienti con placebo passassero al trattamento con abiraterone. Questo è stato il primo studio randomizzato a dimostrare che l’inibizione della sintesi extragonadica degli androgeni può avere un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza e rPFS nei pazienti naïve alla chemioterapia e può anche ritardare l’inizio della chemioterapia. Questo potrebbe aprire la strada all’uso di abiraterone prima della chemioterapia.
Effetti avversi
Abiraterone è stato ben tollerato nello studio di fase 3. Gli effetti avversi più comuni nei gruppi abiraterone e placebo, rispettivamente, erano affaticamento (44% vs 43%), ritenzione di liquidi ed edema (31% vs 22%), mal di schiena (30% vs 33%), nausea (30% vs 32%), artralgia (27% vs 23%), stipsi (26% vs 31%), dolore alle ossa (25% vs 28%), anemia (23% vs 26%), vomito (21% vs 25%), e diarrea (18% vs 14%). La maggior parte di questi effetti erano di grado 1-2. Gli effetti avversi di grado 3-4 più comuni nei gruppi abiraterone e placebo, rispettivamente, erano affaticamento (9% vs 10%), anemia (7% vs 8%), mal di schiena (7% vs 10%), e dolore alle ossa (6% vs 7%).
Gli effetti avversi dovuti all’aumento dei livelli di mineralocorticoidi secondari al blocco del CYP17 erano più comuni con abiraterone. Gli effetti specifici che erano significativamente più alti con abiraterone rispetto al placebo includevano ritenzione di liquidi ed edema (31% vs 22%; p = 0,04) e ipokaliemia (17% vs 8%; p < 0,001). La co-somministrazione con un corticosteroide riduce l’influenza della corticotropina e l’incidenza e la gravità di queste reazioni. Gli eventi cardiaci erano più comuni con abiraterone (13% vs 11%; p = 0,14). Gli effetti cardiaci più comuni con abiraterone e placebo, rispettivamente, erano tachicardia (3% vs 2%) e fibrillazione atriale (2% vs 1%). L’incidenza di anomalie della funzione epatica era simile tra abiraterone e placebo (10% vs 8%, rispettivamente).
Un’eruzione della scansione ossea è stata descritta in un piccolo gruppo di pazienti che hanno ricevuto abiraterone per CRPC avanzato. Trentatré pazienti hanno ricevuto abiraterone più prednisone in uno studio di fase 2. Il PSA è stato valutato al basale e mensilmente e le scansioni ossee sono state ottenute al basale e ogni 3 cicli. Una flare della scansione ossea è stata definita come una progressione della malattia descritta nel rapporto di un radiologo dopo 3 mesi di terapia a fronte di un calo del PSA del 50% o superiore, che poi è migliorato o è rimasto stabile 3 mesi dopo. Ventisei pazienti (79%) hanno ottenuto un calo del PSA del 50% o superiore, 23 dei quali erano valutabili per una possibile flare della scansione ossea. Dodici dei 23 pazienti (52%) avevano scansioni ossee peggiori rispetto al basale a 3 mesi. A 6 mesi, 4 di questi 12 pazienti hanno dimostrato un miglioramento e 7 una stabilità. L’incidenza complessiva della flare della scansione ossea è stata del 48%, vista in 11 dei 23 pazienti valutabili. Un paziente ha avuto una scansione peggiore a 6 mesi nonostante un continuo calo del PSA.