OMIM Entry – % 100070 – AORTIC ANEURISM, FAMILIAL ABDOMINAL, 1; AAA1

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L’aneurisma aortico addominale è un disturbo multifattoriale con molteplici fattori di rischio genetici e ambientali. Il disordine può verificarsi come parte di una sindrome ereditabile o in isolamento (riassunto da Kuivaniemi et al., 2003).

Eterogeneità genetica dell’aneurisma dell’aorta addominale

I loci mappati per l’aneurisma dell’aorta addominale includono AAA1 sul cromosoma 19q13; AAA2 (609782) sul cromosoma 4q31; AAA3 (611891) sul cromosoma 9p21; e AAA4 (614375) sul cromosoma 12q13.

Loosemore et al. (1988) hanno descritto 2 fratelli con aneurisma dell’aorta addominale all’età di 58 e 62 anni, il cui padre è morto per rottura di aneurisma dell’aorta addominale all’età di 72 anni. Altri quattro fratelli sono morti di infarto del miocardio all’età di 47-61 anni. Loosemore et al. (1988) hanno suggerito che una carenza di collagene di tipo III (vedi 120180) potrebbe essere alla base della formazione dell’aneurisma. La proporzione di collagene di tipo III nelle biopsie della pelle dell’avambraccio è stata citata come accuratamente riflettente della proporzione nell’aorta e sarebbe stata bassa nei fratelli.

Ward (1992) ha cercato l’associazione delle arterie periferiche dilatate con la malattia aneurismatica aortica misurando i diametri delle arterie femorali comuni, poplitee, brachiali, carotide comune, carotide interna e carotide esterna mediante scansione duplex a flusso di colore in 30 soggetti di controllo e 36 pazienti con aneurisma aortico abbinati per età, sesso, fumo e ipertensione. Il diametro medio delle arterie periferiche era significativamente maggiore nei pazienti con aneurismi aortici rispetto ai controlli in tutti i siti di misurazione. La dilatazione dell’arteria periferica è stata identificata in siti che sono raramente, se mai, coinvolti nell’aterosclerosi. Ward (1992) ha concluso che c’è una diatesi dilatativa generalizzata nella malattia aneurismatica aortica che può essere indipendente dall’aterosclerosi.

Nello studio di Verloes et al. (1995), i casi familiari maschili hanno mostrato un’età significativamente più precoce alla rottura e un tasso di rottura maggiore rispetto ai casi sporadici maschili, così come una tendenza (p inferiore a 0,05) verso un’età più precoce della diagnosi.

L’AAA si verifica tra circa l’1,5% della popolazione maschile di età superiore ai 50 anni. Diversi studi hanno indicato una maggiore frequenza tra i parenti di primo grado dei pazienti con AAA. Gli aneurismi delle arterie periferiche (femorali, poplitee e iliache isolate) sono meno comuni degli aneurismi aortici (Lawrence et al., 1995), e l’arteriomegalia (malattia aneurismatica diffusa) è ancora meno comune (Hollier et al., 1983). Gli aneurismi periferici e l’arteriomegalia comportano un alto rischio di complicazioni come rottura, embolia o trombosi.

Tilson e Seashore (1984) hanno riportato 50 famiglie in cui l’aneurisma dell’aorta addominale si era verificato in 2 o più parenti di primo grado, principalmente maschi. In 29 famiglie, erano colpiti più fratelli (fino a 4); in 2 famiglie, erano colpite 3 generazioni; e in 15 famiglie, erano colpite persone in 2 generazioni. Sono stati osservati tre pedigree complessi: uno in cui entrambi i genitori e 3 figli erano affetti; uno in cui un uomo e il suo zio paterno erano affetti; e uno in cui un uomo e suo padre e prozio materno erano affetti. Nelle famiglie ‘di una generazione’, ce n’erano 3 con solo le femmine colpite, tra cui una serie di gemelli identici. Gli autori hanno concluso che se un singolo gene è responsabile, è probabile che sia autosomico, ma che un meccanismo multigenico non può essere escluso.

Clifton (1977) ha riportato 3 fratelli affetti.

Nella Carolina del Nord, Johnson et al. (1985) hanno trovato che i maschi bianchi hanno una frequenza di aneurisma dell’aorta addominale circa 3 volte superiore a quella dei maschi neri, delle femmine nere o delle femmine bianche; tutti e 3 gli ultimi gruppi avevano frequenze comparabili. La frequenza è stata accertata da un sondaggio di autopsie e un sondaggio di scansioni tomografiche computerizzate addominali in soggetti di età superiore ai 50 anni.

Johansen e Koepsell (1986) hanno confrontato le storie familiari di 250 pazienti con aneurisma dell’aorta addominale con quelle di 250 soggetti di controllo. Tra i soggetti di controllo, il 2,4% ha riportato un parente di primo grado con un aneurisma, rispetto al 19,2% dei pazienti con aneurisma dell’aorta addominale. Questo è stato preso per rappresentare un aumento stimato di 11,6 volte nel rischio di aneurisma dell’aorta addominale tra le persone con un parente di primo grado affetto. Gli autori hanno suggerito che lo screening non invasivo per rilevare l’aneurisma aortico addominale precoce può essere garantito nei parenti delle persone affette.

Con lo screening ecografico, Collin et al. (1988) hanno trovato un aneurisma dell’aorta addominale nel 5,4% degli uomini di età compresa tra 65 e 74 anni, e nel 2,3% degli uomini in questo gruppo di età l’aneurisma aveva un diametro di 4 cm o più.

Borkett-Jones et al. (1988) hanno portato a 4 il numero di serie riportate di gemelli identici concordanti per l’aneurisma dell’aorta addominale. In uno studio prospettico di 9 anni su 542 pazienti consecutivi sottoposti a intervento per aneurisma dell’aorta addominale, Darling et al. (1989) hanno scoperto che 82 (15,1%) avevano un parente di primo grado con un aneurisma rispetto a 9 (1,8%) del gruppo di controllo di 500 pazienti di età e sesso simili senza malattia aneurismatica. I pazienti con aneurisma dell’aorta addominale familiare avevano più probabilità di essere donne (35% vs 14%), e gli uomini con aneurisma dell’aorta addominale familiare tendevano ad essere circa 5 anni più giovani delle donne. Nessuna differenza significativa è stata trovata tra i pazienti con aneurismi dell’aorta addominale non familiare e familiare in estensione anatomica, molteplicità, malattia occlusiva associata o gruppo sanguigno. Il rischio di rottura era fortemente correlato con la malattia familiare e la presenza di un membro femminile con aneurisma (63% vs 37%). Darling et al. (1989) hanno suggerito il termine “sindrome della vedova nera” a causa del triste significato della presenza di una donna affetta nella famiglia.

Sulla base di uno studio sui parenti di primo grado di 91 probandi, Majumder et al. (1991) hanno respinto il modello non genetico e hanno concluso che il modello genetico più parsimonioso è che la suscettibilità all’aneurisma dell’aorta addominale è determinata da un gene recessivo in un locus maggiore autosomico diallelico.

Fitzgerald et al. (1995) hanno valutato l’incidenza dell’aneurisma dell’aorta addominale nei fratelli di 120 pazienti noti per avere AAA. Il dodici per cento dei fratelli sono stati trovati per avere un aneurisma, tra cui il 22% dei fratelli maschi ma solo il 3% dei fratelli femmine. I fratelli maschi con ipertensione avevano più probabilità di avere AAA.

Nello studio di Verloes et al. (1995), il rischio relativo per i fratelli maschi di un paziente maschio era 18. L’analisi di segregazione con il modello misto ha dato l’effetto di un singolo gene con eredità dominante come spiegazione più probabile per l’occorrenza familiare. La frequenza dell’allele morboso era 1:250, e la sua penetranza legata all’età non era superiore a 0,4.

Nell’ambito di una revisione dell’aneurisma dell’aorta addominale come processo multifattoriale, Henney (1993) ha esaminato gli studi familiari e la genetica molecolare. In una revisione incentrata sugli aspetti chirurgici, Ernst (1993) ha commentato che “c’è poco supporto per l’aterosclerosi come causa unitaria… diversi fattori sembrano avere un ruolo importante, compreso il raggruppamento familiare…

Attraverso questionari e indagini telefoniche, Verloes et al. (1995) hanno raccolto dati familiari su 324 probandi con aneurisma dell’aorta addominale e determinato pedigree multigenerazionali su 313 famiglie, tra cui 39 con più pazienti affetti. C’erano 276 casi sporadici (264 uomini; 12 donne); 81 casi appartenevano a pedigree multipli (76 uomini; 5 donne).

Baird et al. (1995) hanno raccolto informazioni da 126 probandi con aneurisma dell’aorta addominale e 100 controlli (pazienti con chirurgia della cataratta) riguardo all’AAA. Su 427 fratelli di probandi, 19 (4,4%) avevano AAA probabile o definito, rispetto a 5 (1,1%) di 451 fratelli di controlli. I rischi cumulativi nel corso della vita di AAA all’età di 83 anni erano 11,7% e 7,5%, rispettivamente. Il rischio di AAA è iniziato ad un’età più precoce ed è aumentato più rapidamente per i fratelli dei probandi che per i fratelli dei controlli. Il confronto del rischio, basato sui risultati dello screening ecografico dei 54 probandi siberi geograficamente accessibili e dei 100 controlli, ha mostrato un modello simile. AAA è stato trovato su ultrasuoni in 10 fratelli dei probandi, o 19%, rispetto all’8% dei controlli.

Lawrence et al. (1998) hanno costruito i pedigree dei parenti di primo grado di 140 pazienti che hanno ricevuto la diagnosi di aneurisma arterioso periferico, arteriomegalia o AAA dal 1988 al 1996 a Salt Lake City, Utah. I pazienti con aneurisma arterioso periferico (n = 40) avevano un 10% (4 di 40) tasso di incidenza familiare di un aneurisma, i pazienti con AAA (n = 86) avevano un 22% (19 di 86) tasso di incidenza familiare, e pazienti con arteriomegalia (n = 14) aveva un 36% (5 di 14) tasso di incidenza familiare. L’AAA era l’aneurisma diagnosticato più comunemente tra i parenti di primo grado (86%; 24 su 28). La maggior parte degli aneurismi (85%) si è verificata tra gli uomini. Lawrence et al. (1998) hanno suggerito che i parenti di pazienti con AAA, aneurisma arterioso periferico o arteriomegalia possono essere sottoposti a screening attraverso un esame fisico per la malattia aneurismatica periferica. Lo screening attraverso l’esame ecografico dell’aorta dovrebbe essere limitato ai parenti di primo grado di pazienti con aneurismi aortici o arteriomegalia.

Rossaak et al. (2000) hanno citato un’incidenza familiare dall’11 al 20% per l’AAA.

Kuivaniemi et al. (2003) hanno identificato 233 famiglie con almeno 2 individui con diagnosi di aneurisma dell’aorta addominale. Le famiglie provenivano da 9 diverse nazionalità, ma tutte erano bianche. C’erano 653 pazienti con aneurisma in queste famiglie, con una media di 2,8 casi per famiglia. La maggior parte delle famiglie erano piccole, con solo 2 individui affetti. C’erano, tuttavia, 6 famiglie con 6, 3 con 7, e 1 con 8 individui affetti. La maggior parte dei probandi (82%) e dei parenti affetti (77%) erano maschi, e il rapporto più comune con il probando era quello di fratello. La maggior parte delle famiglie (72%) sembrava mostrare un modello di eredità autosomica recessiva, mentre in 58 famiglie (25%), gli aneurismi dell’aorta addominale sono stati ereditati in modo autosomico dominante, e in 8 famiglie, l’aggregazione familiare potrebbe essere spiegato da eredità autosomica dominante con penetranza incompleta. Nelle 66 famiglie in cui gli aneurismi dell’aorta addominale sono stati ereditati in modo dominante, sono state identificate 141 trasmissioni della malattia da una generazione all’altra e le trasmissioni maschio-maschio, maschio-femmina, femmina-maschio e femmina-femmina si sono verificate rispettivamente nel 46%, 11%, 32% e 11%. Kuivaniemi et al. (2003) hanno concluso che l’aneurisma dell’aorta addominale è una malattia multifattoriale con molteplici fattori di rischio genetici e ambientali.

Newman et al. (1994) e altri hanno indicato un ruolo delle metalloproteinasi di matrice (MMPs) nell’AAA allo stadio finale. L’attività delle MMP è strettamente controllata dall’equilibrio dei suoi attivatori, come la plasmina, e dei suoi inibitori. Una mutazione che riduce la trascrizione dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI1; 173360) provocherebbe un aumento dell’attività dell’attivatore del plasminogeno tissutale (PLAT; 173370). Questo a sua volta aumenterebbe la conversione del plasminogeno inattivo (173350) nella sua forma attiva, la plasmina, e aumenterebbe l’attivazione zimogena delle MMPs. Jean-Claude et al. (1994) hanno osservato un aumento dei livelli di plasmina negli AAA.

È possibile che gli aneurismi si sviluppino a causa di alterazioni strutturali nelle proteine della matrice extracellulare (ECM) come elastina (130160), collageni e proteoglicani. Tali alterazioni nel collagene di tipo III (vedi 120180), tuttavia, hanno dimostrato di essere cause rare sia di aneurismi dell’aorta addominale che di aneurismi intracranici (vedi 105800). Un’altra alternativa è che gli enzimi che degradano le molecole strutturali contribuiscono alla formazione dell’aneurisma. Le metalloproteinasi di matrice (MMP) sono enzimi che degradano il tessuto connettivo e potrebbero avere un ruolo nelle alterazioni strutturali della parete arteriosa attraverso la degradazione dei collageni e di altre molecole della matrice extracellulare. MMP3 (185250), MMP9 (120361), e PAI1 sono presenti a livelli aumentati negli aneurismi dell’aorta addominale (Yoon et al., 1999). I promotori di questi geni contengono polimorfismi con alleli che mostrano diverse attività trascrizionali in vitro.

Tromp et al. (2004) hanno determinato l’espressione relativa di MMP13 (600108) in campioni di tessuto aortico di 36 pazienti sottoposti a operazioni di riparazione dell’aneurisma addominale e di 20 campioni autoptici non aneurismatici. La MMP13 è stata espressa in tutte le parti dell’aorta, e la sua espressione era elevata nel sacco aneurismatico. In ulteriori studi utilizzando l’anticorpo specifico per la MMP13, Tromp et al. (2004) hanno dimostrato che la proteina MMP13 era presente nella parete aneurismatica.

Yoshimura et al. (2005) hanno osservato un alto livello di JNK fosforilato (MAPK8; 601158) nel tessuto AAA umano. Con l’analisi microarray del DNA delle cellule muscolari lisce vascolari aortiche di ratto, hanno dimostrato che Jnk programma un modello di espressione genica che coopera con la degradazione della matrice extracellulare, mentre sopprime gli enzimi biosintetici della ECM, come Lox (153455) e Plod1 (153454). Nelle cellule monocito-macrofagiche umane e nel tessuto AAA, JNK ha svolto un ruolo nella secrezione di MMP9. L’inibizione selettiva di Jnk in vivo non solo ha impedito lo sviluppo dell’AAA ma ha anche causato la regressione dell’AAA stabilito in 2 modelli di topo. Yoshimura et al. (2005) hanno concluso che JNK è una molecola di segnalazione prossimale nella patogenesi dell’AAA che agisce promuovendo il metabolismo anormale della ECM.

Ci sono suggerimenti da diverse fonti che AAA e aterosclerosi possono essere malattie diverse. Nella loro popolazione AAA, Rossaak et al. (2000) hanno trovato un’incidenza di diabete mellito del 6%. Hanno suggerito che questa incidenza relativamente bassa nei pazienti con AAA contrastava con quella della malattia aterosclerotica e forniva supporto alla nozione che questi 2 disturbi sono effettivamente distinti. L’apparente associazione di un polimorfismo PAI1 (4G/5G; 173360.0002) con AAA familiare (vedi GENETICA MOLECOLARE) è stata un’altra osservazione che ha messo in discussione l’idea che l’aterosclerosi causa gli AAA: mentre la variante 4G di PAI1 mostra un ruolo protettivo negli AAA, è indesiderabile nel contesto della malattia coronarica e dell’aterosclerosi (Harris, 2001).

Shibamura et al. (2004) hanno eseguito una scansione dell’intero genoma di AAA utilizzando l’analisi di linkage ARP (affected relative-pair) che includeva covariati per consentire l’eterogeneità genetica. Hanno trovato una forte evidenza di linkage (lod = 4.64) ad una regione vicino al marcatore D19S433 a 51.88 cM sul cromosoma 19 con 36 famiglie (75 ARP) quando si includono il sesso e il numero di parenti di primo grado affetti del probando come covariate. Hanno poi genotipizzato 83 ulteriori famiglie per gli stessi marcatori e tipizzato ulteriori marcatori per tutte le famiglie e ottenuto un punteggio lod di 4,75 con il sesso, il numero di parenti di primo grado affetti e la loro interazione come covariate, vicino al marcatore D19S416 (58,69 cM).

In attesa di conferma

Elmore et al. (2009) hanno condotto uno studio di associazione genomewide in 123 casi di AAA e 112 controlli abbinati per età, sesso e storia di fumo, e hanno identificato 4 SNPs associati con AAA in forte LD all’interno di un blocco aplotipico sul cromosoma 3p12.3. Uno degli SNP di questa regione, rs7635818, è stato genotipizzato in 502 casi di AAA e 736 controlli (p = 0,017) e in un set di replica di 448 casi e 410 controlli (p = 0,013; p combinato = 0,0028 e OR combinato = 1,33); l’analisi nel sottogruppo di 391 casi e 241 controlli con una storia di fumo ha mostrato un’associazione ancora più forte (p = 0,00041; OR, 1,80). Elmore et al. (2009) hanno notato che la regione associata all’AAA si trova circa 200 kbp a monte del sito di inizio della trascrizione del gene CNTN3 (601325).

Associazioni in attesa di conferma

Yoon et al. (1999) hanno eseguito studi di associazione usando polimorfismi nei geni MMP3 (185250), MMP9 (120361), e PAI1 (173360) e DNA isolato da 47 pazienti AAA, 57 pazienti con aneurisma intracranico (IA), e 174 controlli, tutti provenienti dalla Finlandia. La frequenza dell’allele 5A MMP3 (185250.0001) era un po’ più alta nell’AAA che nel gruppo di controllo (p corretto = 0.0609), mentre le frequenze degli alleli MMP3 nel gruppo IA non differivano da quelle dei controlli. Questi risultati hanno suggerito che l’allele 5A MMP3 trascrizionalmente più attivo potrebbe essere un fattore di rischio genetico per l’AAA tra i finlandesi. I risultati erano in accordo con studi precedenti che dimostravano livelli più alti di espressione della MMP3 nell’AAA rispetto ai tessuti di controllo. Yoon et al. (1999) hanno trovato che i genotipi PAI1 e MMP9, compreso il polimorfismo PAI1 4G/5G (173360.0002), non si associavano agli aneurismi.

Rilevando che la variante 5G del polimorfismo PAI1 4G/5G è associata a una minore inibizione degli attivatori del plasminogeno e, di conseguenza, una maggiore conversione del plasminogeno in plasmina e una maggiore attivazione delle MMP, Rossaak et al. (2000) hanno studiato i rapporti dei genotipi 4G:5G in 190 pazienti con AAA, compresi 39 pazienti con forti storie familiari, e 163 controlli, e hanno scoperto che il 26% dei pazienti con AAA familiare erano omozigoti 5G rispetto al 13% della popolazione di controllo. La frequenza dell’allele 4G era 0,47 negli AAA familiari, rispetto a 0,62 nei pazienti non familiari (P = 0,02) e 0,61 nella popolazione di controllo (p = 0,03).

istologicamente, gli AAA sono caratterizzati da segni di infiammazione cronica, rimodellamento distruttivo della matrice extracellulare e impoverimento delle cellule muscolari lisce vascolari (Steinmetz et al., 2003). Ogata et al. (2005) hanno ipotizzato che i geni coinvolti in questi eventi possano portare cambiamenti e rendere gli individui più suscettibili agli aneurismi. Hanno analizzato 387 individui caucasici con AAA e 425 controlli per 14 polimorfismi in 13 geni candidati, e hanno trovato un’associazione significativa tra variazione nel gene TIMP1 (305370) e AAA nei maschi senza una storia familiare (p = 0,0047 per nt+434 e p = 0,015 per rs2070584).

Baas et al. (2010) hanno eseguito uno studio di associazione di SNPs nei geni recettori TGF-beta TGFBR1 (190181) e TGFBR2 (190182) e AAA in una popolazione olandese. Nell’analisi della fase 1 di 376 casi e 648 controlli, 3 dei 4 SNP TGFBR1 e 9 dei 28 SNP TGFBR2 avevano un valore di p inferiore a 0,07. La genotipizzazione di questi SNP in una coorte indipendente di 360 casi e 376 controlli nello stadio 2 ha confermato l’associazione (p inferiore a 0,05) per lo stesso allele di 1 SNP in TGFBR1 e 2 SNP in TGFBR2. L’analisi congiunta dei 736 casi e dei 1.024 controlli ha mostrato associazioni statisticamente significative di questi SNP, che si sono mantenute dopo un’adeguata correzione per test multipli (TGFBR1 rs1626340, OR = 1.32, 95% CI 1.11-1.56, p = 0.001; TGFBR2 rs1036095, OR = 1.32, 95% CI 1.12-1.54, p = 0.001; rs4522809, OR = 1.28, 95% CI 1.12-1.46, p = 0.0004). Baas et al. (2010) hanno concluso che le variazioni genetiche in TGFBR1 e TGFBR2 si associano a AAA nella popolazione olandese.