OMIM Entry – # 616093 – BLOOD GROUP, ABO SYSTEM

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Un segno di numero (#) è usato con questa voce perché il sistema del gruppo sanguigno ABO è basato sulla variazione del gene ABO (110300) sul cromosoma 9q34.2.

Il sistema ABO, scoperto nel 1900 da Landsteiner (1900), è uno dei più importanti sistemi di gruppi sanguigni nella medicina trasfusionale. Il sistema ABO consiste di antigeni A e B e di anticorpi contro questi antigeni. Ci sono 4 gruppi principali nel sistema ABO (A, B, AB e O) che risultano da 3 alleli principali (A, B e O) del gene ABO (110300). Ulteriori sottogruppi ABO sono prodotti da dozzine di alleli del sottogruppo ABO. Gli antigeni A e B sono carboidrati piuttosto che proteine e sono sintetizzati da una serie di reazioni catalizzate da glicosiltransferasi. La fase finale della loro biosintesi è catalizzata dalle glicosiltransferasi A e B, che sono codificate dagli alleli A e B del gene ABO, rispettivamente. Gli individui con gruppo sanguigno O non producono glicosiltransferasi A o B funzionali e quindi mancano di antigeni A e B. A differenza di molti altri sistemi di gruppo sanguigno, la presenza di anticorpi naturali contro gli antigeni A e B in individui che non esprimono questi antigeni causa un esito avverso e potenzialmente fatale alla prima trasfusione non compatibile. Poiché gli antigeni A e B esistono in cellule diverse dai globuli rossi, la corrispondenza ABO è importante anche nei trapianti di cellule, tessuti e organi, e i gruppi sanguigni ABO sono importanti nella scienza forense (recensione di Yamamoto, 2004).

Nella sua recensione, Yamamoto (2004) ha notato che gli alleli A e B di ABO sono codominanti sull’allele O recessivo.

Yamamoto et al. (1990) hanno rilevato bande nell’ibridazione settentrionale di mRNA di linee cellulari che esprimono antigeni A, B, AB o H, suggerendo che le sequenze dei geni ABO hanno solo differenze minime e che l’incapacità del gene O di codificare transferasi A o B è probabilmente dovuta a una differenza strutturale piuttosto che al fallimento dell’espressione delle transferasi A o B. Yamamoto et al. (1990) hanno dimostrato che le cellule del fenotipo del gruppo sanguigno O esprimono un messaggio simile a quello degli alleli A e B. Infatti, hanno trovato che l’allele O è identico nella sequenza del DNA all’allele A, tranne che per una delezione di una singola base, 258G, nella regione codificante vicino al termine N della proteina (110300.0001). La delezione sposta la struttura di lettura, con conseguente traduzione di una proteina completamente diversa. È quindi improbabile che gli individui O esprimano una proteina immunologicamente correlata alle transferasi A e B, il che concorda con l’assenza di proteine cross-reagenti nelle cellule O quando viene usato un anticorpo monoclonale specifico diretto verso la transferasi A solubile. Yamamoto et al. (1990) hanno anche riportato le sostituzioni monobase responsabili delle 4 sostituzioni di aminoacidi che distinguono le glicosiltransferasi A e B. Così, il polimorfismo ABO, scoperto da Landsteiner (1900), è stato finalmente chiarito 90 anni dopo.

Ugozzoli e Wallace (1992) hanno applicato la PCR allele-specifica alla determinazione del gruppo sanguigno ABO. Johnson e Hopkinson (1992) dimostrarono che si poteva usare la PCR seguita dall’elettroforesi a gradiente denaturante (DGGE) per una rapida identificazione dei 6 principali genotipi ABO. La procedura ha anche distinto polimorfismi finora non descritti associati agli alleli O e B, elevando così il contenuto informativo del locus come marcatore genetico dal 3 al 70%. È stata anche sottolineata la sua utilità nello studio delle associazioni di malattie e nell’identificazione forense.

Vedi 110300 per informazioni sulle possibili associazioni dei gruppi sanguigni ABO con la suscettibilità alle malattie infettive, la suscettibilità al cancro pancreatico e i livelli di E-selectina solubile nel sangue (SELE; 131210).

ABO fu il primo sistema di gruppi sanguigni scoperto da Landsteiner all’inizio del XX secolo (Landsteiner, 1900). La presenza di anticorpi naturali permetteva l’identificazione dei tipi di globuli rossi attraverso l’agglutinazione dei globuli rossi quando mescolati con il siero di alcune ma non di tutte le altre persone. All’inizio le ipotesi genetiche alternative erano principalmente (1) alleli multipli in un singolo locus, e (2) due loci con due alleli ciascuno, un locus che determina A e non-A e l’altro B e non-B. L’applicazione del principio di Hardy-Weinberg ai dati della popolazione da parte di Felix Bernstein (1878-1956) e l’analisi dei dati familiari hanno escluso la seconda alternativa e stabilito la prima. Crow (1993) ha rivisto questa storia. Ha introdotto la sua revisione con le seguenti parole: Abituati come siamo ora a migliaia di polimorfismi utili come marcatori cromosomici umani, è difficile rendersi conto che nel primo quarto di secolo del mendelismo c’era solo un buon marcatore. È ancora più notevole che la sua semplice modalità di ereditarietà non è stata compresa fino a quando il tratto era noto da 25 anni.”

Gli sviluppi negli anni ’50 e ’60 hanno incluso (1) la dimostrazione di associazioni tra particolari disturbi (ulcera peptica, cancro gastrico, malattia tromboembolica) e particolari fenotipi ABO, e (2) la scoperta della base biochimica della specificità ABO. È noto che gli alleli A e B determinano un enzima specifico di trasferimento dei glicosili. La specificità dell’enzima formato dall’allele A è di aggiungere unità N-acetilgalattosaminosil alle estremità delle catene oligosaccaridiche nelle fasi finali della sintesi della macromolecola del gruppo sanguigno ABO. L’enzima determinato dall’allele B può differire da quello determinato dall’allele A di un solo aminoacido, ma la sua funzione è quella di aggiungere unità D-galattosiliche all’estremità. L’allele O sembra essere senza funzione.

In modo simile alla chiarificazione dell’origine dei gruppi sanguigni ABO, il polimorfismo del daltonismo, che si può dire sia stato descritto per primo da John Dalton nel 1798, è stato chiarito in termini molecolari nel 1986 (vedi 303800), e il polimorfismo rugoso/rotondo del pisello da giardino, che fu studiato da Mendel (1865), è stato spiegato a livello molecolare da Bhattacharyya et al. Il tratto rugoso è chiamato “rugosus” (simboleggiato r); i semi di pisello del genotipo RR o Rr sono rotondi. Ai semi rugosi manca 1 isoforma dell’enzima di ramificazione dell’amido (SBEI), presente nei semi tondi. Bhattacharyya et al. (1990) hanno dimostrato che il gene SBEI nel genotipo rr è interrotto da un’inserzione di 0,8 kb che sembra essere un elemento trasponibile. La perdita di attività di SBEI porta alla riduzione della sintesi dell’amido, accompagnata dalla mancata conversione dell’amilosio in amilopectina. Nei semi rr, i livelli di saccarosio libero sono più alti che nei semi RR, e questo apparentemente porta alla pressione osmotica più alta osservata e, quindi, al contenuto di acqua più alto. I semi perdono una proporzione maggiore del loro volume durante la maturazione, il che porta al fenotipo rugoso. Vedi commento di Fincham (1990).

Negli studi su una variante cromosomica 15p+ familiare, Yoder et al. (1974) hanno calcolato un lod score di 1,428 a theta 0,32 per il linkage tra la regione p+ e il locus del gruppo sanguigno ABO. Questo linkage suggerito a 15p non ha poi retto.

Occasione, una madre O e un padre AB possono dare alla luce un bambino AB. L’interpretazione è cis-AB, cioè entrambi gli alleli sullo stesso cromosoma, o un allele con entrambe le specificità. Hummel et al. (1977) hanno tracciato tale attraverso 3 generazioni. Il mosaicismo ereditario nel sistema ABO consiste in una situazione in cui, in un pedigree autosomico dominante, i membri della famiglia mostrano un mosaicismo di cellule A e cellule O, o cellule B e cellule O. Ne risulta un modello di agglutinazione a “campo misto”. Questo fenotipo è probabilmente causato da un allele debole piuttosto che da un gene modificatore. Bird et al. (1978) hanno trovato che in una famiglia con mosaico B-O le persone affette avevano bassi livelli di transferasi B-specifica. Una caratteristica curiosa era che una classe di cellule aveva un antigene B quasi normale, mentre la seconda classe non ne aveva.

Watkins et al. (1981) hanno esaminato le prove per confutare gli argomenti che i geni che codificano l’alfa-3-N-acetil-D-galattosaminiltransferasi associata all’antigene A e l’alfa-3-D-galattosaminiltransferasi associata all’antigene B non sono allelici. Hanno suggerito che la risposta finale potrebbe dover attendere l’isolamento degli enzimi puri in quantità sufficienti per il sequenziamento degli aminoacidi e l’esame dei siti attivi (o, si potrebbe aggiungere, il sequenziamento dei geni stessi). La dimostrazione dell’omologia immunologica delle 2 transferasi indica che le differenze nella struttura dei 2 enzimi sono relativamente piccole e quindi non incompatibili con quelle che ci si può aspettare dai prodotti dei geni allelici. Yoshida et al. (1982) hanno concluso che l’allele del gruppo sanguigno A può assumere una qualsiasi delle 3 forme comuni, A1, A2, e Aint (per intermedio), ognuna delle quali determina un diverso tipo di transferasi GalNAc del gruppo sanguigno.