Overdose di acetaminofene

I. Quello che ogni medico deve sapere.

L’acetaminofene è una comune ingestione tossica, che provoca oltre 400 morti per insufficienza epatica fulminante negli Stati Uniti ogni anno. Questo onnipresente analgesico da banco è stato trovato sicuro in ingestioni giornaliere di meno di 4gm al giorno. Tuttavia, ingestioni più grandi possono essere mortali, con conseguente tossicità epatica e insufficienza epatica fulminante. L’acetaminofene è metabolizzato nel fegato. Circa il 90% viene coniugato con glucuronide o solfato per formare metaboliti non tossici, mentre il 5% viene metabolizzato attraverso l’enzima citocromo p450 a funzione mista ossidasi in un metabolita tossico, N-acetil-p-benzochinone immina (NAPQI).

Con un dosaggio normale, il NAPQI viene detossificato dal glutatione (GSH) in metaboliti non tossici. Tuttavia, nel sovradosaggio di acetaminofene, le vie di coniugazione sono sopraffatte con conseguente aumento del NAPQI e deplezione del GSH, che alla fine porta al danno epatico. Nonostante la gravità del sovradosaggio e delle ingestioni di acetaminofene, esiste un antidoto efficace nell’acetilcisteina. Questo dovrebbe essere somministrato il più presto possibile per minimizzare il danno epatico.

II. Conferma diagnostica: Sei sicuro che il tuo paziente abbia un’overdose di acetaminofene?

La tossicità da acetaminofene dovrebbe essere in cima alla lista delle diagnosi differenziali ogni volta che si sospetta un’ingestione intenzionale. Nella fase iniziale il paziente può essere asintomatico o manifestare solo sintomi non specifici. Il medico deve avere un basso indice di sospetto per questa sostanza tossica in qualsiasi overdose. Le ingestioni acute di acetaminofene portano generalmente alla tossicità con dosi superiori a 7,5-10 grammi negli adulti e 150mg/kg nei bambini. Le ingestioni croniche di dosi sovraterapeutiche possono anche causare lesioni epatiche in popolazioni vulnerabili (in particolare gli alcolisti cronici).

A. Storia Parte I: Riconoscimento del modello:

L’avvelenamento acetaminofene acuto si sviluppa in quattro fasi dopo l’ingestione. Nelle 24 ore iniziali, i pazienti possono essere asintomatici o avere sintomi non specifici e risultati come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, pallore e letargia. Durante la seconda fase, che inizia 24-48 ore dopo l’ingestione, i pazienti possono sviluppare prove di tossicità epatica ma sono clinicamente asintomatici. Più comunemente, gli enzimi epatici elevati sono visti durante il secondo stadio anche se ci sono studi che indicano che questo può verificarsi nel primo.

Al terzo stadio, a circa 72 ore, le ingestioni tossiche di acetaminofene possono manifestarsi come insufficienza epatica fulminante, compresa encefalopatia, coagulopatia e possibile insufficienza multiorgano progressiva. Durante la quarta e ultima fase che inizia a 72-96 ore, può verificarsi la guarigione post-ingestione e il recupero completo.

B. Storia Parte 2: Prevalenza:

L’acetaminofene da solo o in combinazione comprende circa il 15% dei decessi associati a ingestioni negli Stati Uniti. Data la prevalenza di questa ingestione e la facilità dei test di laboratorio iniziali, tutti i pazienti con una potenziale ingestione o un’insufficienza epatica inspiegabile dovrebbero essere valutati per la tossicità da acetaminofene. Le popolazioni di pazienti a maggior rischio di epatossicità da acetaminofene includono quelli con enzimi p450 indotti che portano a una maggiore formazione di NAPQI o quelli con riserve di GSH ridotte.

L’induttore più comunemente incontrato della formazione di NAPQI è l’etanolo. Pertanto, gli alcolisti cronici sono teoricamente a rischio di una maggiore tossicità, anche se il significato clinico non è stato stabilito e le linee guida per il trattamento rimangono le stesse. Allo stesso modo, l’isoniazide e l’acido valproico possono indurre la formazione di NAPQI con conseguente peggiore tossicità epatica. Le riserve di GSH sono esaurite nei pazienti malnutriti con conseguente aumento del rischio di tossicità da acetaminofene nei pazienti con anoressia nervosa, malattie croniche che portano a una cattiva alimentazione e alcolismo cronico. Il digiuno da una malattia febbrile e l’età avanzata sono anche fattori di rischio per il danno epatico.

C. Storia Parte 3: Diagnosi concorrenti che possono simulare un’overdose di acetaminofene

Nella fase iniziale dell’ingestione acuta di acetaminofene la diagnosi può rimanere poco chiara, poiché i sintomi sono aspecifici. Una volta che l’evidenza della tossicità epatica è vista, la principale diagnosi concorrente è l’epatite virale. Nel mondo in via di sviluppo questa è la causa più comune di insufficienza epatica, tuttavia, negli Stati Uniti predominano le lesioni indotte da farmaci.

La tossicità da acetaminofene si presenta generalmente con un decorso clinico più rapidamente progressivo e una maggiore gravità della malattia rispetto ad altre cause di insufficienza epatica. Le aminotransferasi sono marcatamente elevate e il tempo di protrombina si allunga nella tossicità da acetaminofene. Tuttavia, c’è un maggiore potenziale di rigenerazione e recupero epatico. Molti altri farmaci sono stati implicati nella tossicità epatica, ma l’insufficienza epatica è estremamente rara. Gli alcolisti che presentano livelli di transaminasi aspartato (AST) superiori a 1000u/l dovrebbero richiedere una valutazione immediata per la tossicità da acetaminofene, poiché l’epatite alcolica da sola raramente presenta livelli AST superiori a 300u/l. Il controllo di un livello di acetaminofene chiarirà la diagnosi.

D. Risultati dell’esame fisico.

Non ci sono risultati specifici dell’esame fisico che chiariscano la diagnosi di tossicità da acetaminofene. Inizialmente i pazienti possono dimostrare tenerezza nel quadrante superiore destro. Con il progredire della malattia i risultati fisici saranno quelli dell’insufficienza epatica, compresa l’encefalopatia con asterixis, ittero e possibili emorragie da coagulopatia.

E. Quali test diagnostici devono essere eseguiti?

Nessuno

Quali studi di laboratorio (se esistono) devono essere ordinati per aiutare a stabilire la diagnosi? Come devono essere interpretati i risultati?

Tutti i pazienti con sospetta tossicità acuta da acetaminofene dovrebbero avere un livello di 4 ore dopo l’ingestione e tracciato su un nomogramma di trattamento Rumack-Matthew. I livelli sierici di acetaminofene pari o superiori alla linea che collega 200ug/ml a 4 ore e 6,25ug/ml a 24 ore predicono costantemente l’epatotossicità e sono indicati come la linea di probabile tossicità. Un livello superiore a questa linea è l’indicazione per la terapia con acetilcisteina in Europa. Negli Stati Uniti la Food and Drug Administration (FDA) ha abbassato la soglia di trattamento del 25% e questa linea di possibile tossicità è usata per determinare la terapia con acetilcisteina, che dovrebbe essere iniziata in ogni paziente che presenta livelli di acetaminofene pari o superiori a questa linea.

In genere la dose tossica corrisponde a 150mg/kg o 7,5-10gm ingeriti in un adulto sano. Tuttavia, le ingestioni riportate sono spesso imprecise e il nomogramma dovrebbe essere usato per determinare le decisioni di trattamento. Se si sospetta un’overdose di Tylenol Extended Relief, il livello a 4 ore può essere impreciso e deve essere considerato un livello ripetuto a 6 ore. Farmaci o condizioni che rallentano lo svuotamento gastrico possono avere un assorbimento ritardato. Se la tempistica è in dubbio, un primo livello dovrebbe essere prelevato seguito da un secondo livello 4 ore dopo. In pazienti con overdose non acuta il nomogramma non è utile e il processo decisionale clinico deve essere basato sull’evidenza di tossicità epatica.

Oltre ai livelli di acetaminofene, si devono eseguire test di funzionalità epatica (LFT) e fattori di coagulazione per valutare il danno e/o l’insufficienza epatica. Più di 24 ore dopo l’ingestione, il livello di acetaminofene può essere inferiore al limite di alcuni metodi di rilevazione di laboratorio. Se si sospetta una tossicità da acetaminofene, gli LFT possono essere usati per guidare le decisioni di trattamento. Se le AST e le transaminasi alanine (ALT) sono elevate, si deve presumere che il paziente sia nel secondo stadio della tossicità da acetaminofene e si deve iniziare una terapia con acetilcisteina. Se le LFT sono normali e il livello di acetaminofene non è rilevabile, la terapia con acetilcisteina può essere sospesa.

Quali studi di imaging (se esistono) dovrebbero essere ordinati per aiutare a stabilire la diagnosi? Come devono essere interpretati i risultati?

Nessuno

F. Test diagnostici sovrautilizzati o “sprecati” associati a questa diagnosi.

Nessuno

III. Gestione predefinita.

NA

A. Gestione immediata.

Come in tutti gli avvelenamenti, la decontaminazione gastrointestinale dovrebbe essere considerata. Tutti i pazienti adulti che si presentano entro 4 ore da un’ingestione nota di acetaminofene superiore a 7,5 g che sono vigili e in grado di proteggere le loro vie respiratorie dovrebbero ricevere carbone attivo (1 g/kg) a meno che non ci siano controindicazioni. I pazienti che sono intubati possono anche ricevere carbone attivo anche se l’intubazione non dovrebbe essere eseguita per questo scopo. I coingestanti sono comuni e i pazienti che presentano un’overdose dovrebbero essere valutati per altri tossidromi.

In tutte le ingestioni acute di acetaminofene in cui il livello è superiore alla linea di probabile tossicità epatica, dovrebbe essere iniziata una terapia con acetilcisteina. La maggior parte raccomanda che anche tutte le ingestioni al di sopra della possibile tossicità epatica siano trattate immediatamente. Nei pazienti con ingestioni croniche sovraterapeutiche l’acetilcisteina dovrebbe essere utilizzata se c’è evidenza di danno epatico.

Quelli con sospetta ingestione di acetaminofene di durata non chiara dovrebbero essere trattati con acetilcisteina anche se l’acetaminofene non è rilevabile, se c’è evidenza di danno epatico. L’efficacia dell’acetilcisteina è stata dimostrata in pazienti che presentano un’insufficienza epatica fulminante indipendentemente dal tempo dopo l’ingestione e il suo uso è quindi raccomandato in pazienti con elevazione degli enzimi epatici indotta da acetaminofene, indipendentemente dal tempo di ingestione.

Ci sono due regimi approvati dalla FDA di acetilcisteina, uno che è orale e uno che è intravenoso (IV). Il regime orale inizia con una dose di carico di 140 mg per chilogrammo di peso corporeo e continua con una dose di mantenimento di 70 mg per chilogrammo ogni 4 ore per 17 dosi. Il regime IV consiste in una dose di carico di 150 mg per chilogrammo di peso corporeo in 15-60 minuti seguita da un’infusione di 12,5 mg per chilogrammo in 4 ore. Questo si conclude con un’infusione di 16 ore di 6,25 mg per chilogrammo.

Anche se l’efficacia dell’acetilcisteina è stata dimostrata, non ci sono dati convincenti per sostenere l’uso preferenziale della terapia orale o endovenosa. Le decisioni riguardanti la via di somministrazione devono essere prese in base alla capacità del paziente di assumere e tollerare l’acetilcisteina per via orale, così come l’ambiente, l’accesso e la disponibilità del farmaco. Quelli che si presentano in ritardo o con insufficienza epatica dovrebbero ricevere la terapia per via endovenosa. Entrambe le forme sono relativamente poco costose e accessibili nella maggior parte dei contesti ospedalieri.

Il controllo dei veleni è facilmente disponibile per ulteriori informazioni tossicologiche e deve essere contattato al numero 1-800-222-1222 in qualsiasi avvelenamento clinicamente significativo.

I pazienti devono essere valutati per la suicidalità e il pericolo personale. Quelli in cui si sospetta un’ingestione intenzionale dovrebbero essere avviati a precauzioni appropriate per il suicidio. La consultazione di psichiatria dovrebbe essere considerata per una possibile gestione psichiatrica in ricovero.

B. Suggerimenti per l’esame fisico per guidare la gestione.

Nella maggior parte delle ingestioni di acetaminofene i segni di tossicità non sono specifici e i risultati dell’esame fisico non sono utili. Tuttavia, i pazienti con danno epatico dovrebbero essere monitorati per i segni suggestivi di insufficienza epatica acuta. Classicamente questo includerebbe l’encefalopatia, l’ittero e il sanguinamento per indicare la coagulopatia.

L’insufficienza epatica acuta può avere ulteriori effetti multi-sistema che dovrebbero essere considerati. La tachicardia può essere vista a causa della risposta infiammatoria sistemica e dello stato di output elevato, che può verificarsi. L’ipotensione può svilupparsi come risultato di questo e della ridotta produzione di glucocorticoidi. L’ipoglicemia può complicare il quadro a causa della diminuzione della gluconeogenesi epatica e dello stato catabolico del paziente. Possono verificarsi pancreatite, sindrome da distress respiratorio acuto e insufficienza renale. Le complicazioni immediate che minacciano la vita dell’insufficienza epatica acuta includono l’edema cerebrale e l’ipertensione intracranica che dovrebbero richiedere cure e interventi a livello di unità di terapia intensiva (ICU) per prevenire l’erniazione.

C. Esami di laboratorio per monitorare la risposta e gli aggiustamenti nella gestione.

Il corso della terapia con acetilcisteina è stato standardizzato a 72 ore per il dosaggio orale e 20 ore per il dosaggio IV. Tuttavia, il momento ottimale per interrompere l’acetilcisteina è fonte di dibattito. Alcuni hanno sostenuto l’interruzione precoce della terapia orale in pazienti con LFT normali e livelli di acetaminofene non rilevabili.

Inversamente, in pazienti con LFT elevati e livelli di acetaminofene rilevabili molti tossicologi raccomandano di continuare la terapia con acetilcisteina fino a quando si nota un miglioramento significativo (cioè, l’acetaminofene è stato metabolizzato e gli LFT sono normali o vicini alla norma). Pertanto, i livelli di acetaminofene e le LFT devono essere monitorati ogni 12 ore in pazienti con evidenza di danno epatico e che ricevono terapia con acetilcisteina per determinare in modo appropriato il corso del trattamento.

I pazienti che mostrano segni di tossicità epatica significativa devono essere seguiti attentamente per i segni di insufficienza epatica fulminante e devono avere un monitoraggio multi-sistema. I parametri di coagulazione devono essere controllati regolarmente così come gli elettroliti, la creatinina, il glucosio e lo stato acido-base del paziente.

La maggior parte dei pazienti avrà un recupero completo; tuttavia un piccolo numero richiederà il trapianto di fegato per sopravvivere. Sono stati fatti sforzi per sviluppare criteri prognostici per prevedere accuratamente la necessità di un trapianto di fegato. Anche se tutti i criteri valutati hanno avuto qualche limite, il più ampiamente accettato e ben convalidato sono i criteri del King’s College (KCC).

Secondo questi, il trapianto di fegato di emergenza è indicato nei pazienti con avvelenamento da acetaminofene con pH arterioso inferiore a 7,3 o tutti i seguenti: encefalopatia di grado III o IV e tempo di protrombina maggiore di 100 secondi e creatinina sierica maggiore di 3,4mg/dl. I pazienti con questi indicatori prognostici dovrebbero essere trasferiti d’urgenza a un centro di cura terziario per essere valutati per il trapianto di fegato.

D. Gestione a lungo termine.

Nei pazienti che sopravvivono all’insulto iniziale senza richiedere il trapianto la prognosi è buona e il recupero completo dalla tossicità dell’acetaminofene è previsto in 5-10 giorni. In caso di sovradosaggio accidentale, si deve fornire una consulenza sul dosaggio sicuro dell’acetaminofene. Per i pazienti con overdose intenzionale, la consultazione e la gestione della psichiatria dovrebbero essere avviate per garantire la sicurezza del paziente.

E. Insidie comuni ed effetti collaterali della gestione

Il principale effetto collaterale del regime orale di acetilcisteina è nausea e vomito. La dose orale deve essere ripetuta se il paziente vomita entro 1 ora dalla ricezione di questo antidoto. La risposta avversa più comunemente riportata al regime IV è una reazione anafilattoide, che è stata riportata nel 15% dei pazienti che ricevono acetilcisteina IV. Questa si risolve frequentemente con terapie come la difenidramina e occasionalmente corticosteroidi e broncodilatatori. Tuttavia, si sono verificate reazioni pericolose per la vita.

Di solito, l’acetilcisteina per via endovenosa può essere riavviata a un tasso più lento dopo che la reazione è diminuita senza ulteriori difficoltà. Gli effetti avversi più gravi all’acetilcisteina per via endovenosa sono stati osservati in bambini in cui si sono verificati edema cerebrale e iponatriemia a causa di acetilcisteina miscelata o dosata in modo inappropriato.

IV. Gestione delle comorbilità

N/A

A. Insufficienza renale.

Nessun cambiamento nella gestione standard. La regolazione della dose di acetilcisteina non è richiesta.

B. Insufficienza epatica.

Non ci sono dati che suggeriscono che i pazienti con insufficienza epatica cronica siano più suscettibili alla tossicità da acetaminofene e in generale quelli con malattia epatica preesistente non hanno maggiori probabilità di sperimentare tossicità epatica indotta dal farmaco.

C. Insufficienza cardiaca sistolica e diastolica

Nessun cambiamento nella gestione standard.

D. Malattia coronarica o malattia vascolare periferica

Nessun cambiamento nella gestione standard.

E. Diabete o altri problemi endocrini

Nessun cambiamento nella gestione standard.

F. Malignità

Nessun cambiamento nella gestione standard.

G. Immunosoppressione (HIV, steroidi cronici, ecc).

Nessun cambiamento nella gestione standard.

H. Malattia polmonare primaria (BPCO, asma, ILD)

Nessun cambiamento nella gestione standard.

I. Problemi gastrointestinali o di nutrizione

I pazienti con malnutrizione sono a maggior rischio di tossicità da acetaminofene. Tuttavia, nessun cambiamento nella gestione standard è raccomandato.

J. Problemi ematologici o di coagulazione

Nessun cambiamento nella gestione standard.

K. Demenza o malattia psichiatrica/trattamento

Nei pazienti con depressione sottostante o precedenti tentativi di suicidio l’indice di sospetto per ingestione intenzionale di acetaminofene deve essere abbassato. Le precauzioni per il suicidio devono essere iniziate e la consultazione psichiatrica deve essere presa in considerazione. Alla dimissione, si deve cercare di creare un piano di sicurezza per il paziente. Altrimenti, non ci sono cambiamenti nella gestione medica standard.

A. Considerazioni sull’uscita durante il ricovero.

Il momento dell’ingestione di acetaminofene, i livelli più recenti di acetaminofene e l’LFT dovrebbero essere facilmente disponibili all’uscita per i pazienti con tossicità da acetaminofene. Qualsiasi prova di danno epatico e le complicazioni sospette dovrebbero essere chiaramente delineate. Se il paziente soddisfa uno dei KCC per il trapianto di fegato, questo deve essere indicato, con la descrizione di piani appropriati per la valutazione del trapianto di fegato. Inoltre, deve essere chiaro il corso della terapia con acetilcisteina con i parametri per l’interruzione. Qualsiasi ideazione suicida attiva dovrebbe anche essere inclusa.

B. Durata prevista della degenza.

La durata della degenza per la tossicità da acetaminofene è variabile a seconda della gravità dell’ingestione e della tossicità epatica. Nei pazienti con LFT normale che ricevono acetilcisteina per via endovenosa, un ciclo completo di terapia può essere breve come 20 ore. La maggior parte dei pazienti non avrà un danno epatico significativo e la degenza in ospedale può essere in genere di 2-3 giorni. In quelli con insufficienza epatica, il recupero avviene generalmente entro 5-10 giorni. Tuttavia, quelli che richiedono un trapianto avranno degenze ospedaliere significativamente più lunghe.

C. Quando il paziente è pronto per la dimissione.

I pazienti possono essere tranquillamente dimessi quando la terapia con acetilcisteina non è più indicata e il suicidio non è ritenuto un rischio. Per i pazienti in cui gli LFT sono normali, con livelli di acetaminofene non rilevabili, questo può avvenire prima del completamento dell’intero ciclo di 72 ore di terapia orale con acetilcisteina. Nei pazienti con evidenza di danno epatico questo può richiedere diversi giorni oltre il regime standardizzato.

Quando deve essere organizzato il follow-up clinico e con chi.

Il follow-up deve essere organizzato con una clinica di medicina generale in 1-2 settimane. Quelli con un danno epatico significativo dovrebbero vedere la gastroenterologia come paziente ambulatoriale. Ulteriori appuntamenti dovrebbero essere diretti alla causa sottostante l’ingestione tossica. Il rinvio per la gestione del dolore può essere indicato nei pazienti con avvelenamento involontario da acetaminofene. I pazienti che presentano un’ingestione intenzionale di acetaminofene devono essere seguiti da vicino con la psichiatria e possono richiedere cure ospedaliere. Le risorse di supporto della comunità e i consulenti dovrebbero essere identificati per aiutare a prevenire futuri tentativi di suicidio.

Quali test dovrebbero essere condotti prima della dimissione per consentire la migliore prima visita in clinica.

Nessuno

Quali test dovrebbero essere ordinati come paziente esterno prima o il giorno della visita in clinica.

Nessuno per la maggioranza dei pazienti. Quelli in cui le LFT erano ancora leggermente elevate alla dimissione dovrebbero avere una valutazione di laboratorio di follow-up per assicurare la normalizzazione di qualsiasi anomalia.

E. Considerazioni sul posizionamento.

La considerazione di posizionamento più comune nell’ingestione di acetaminofene comporta il trasferimento in psichiatria. I pazienti con ingestione intenzionale possono richiedere una terapia psichiatrica in ricovero dopo aver completato il corso di acetilcisteina.

F. Prognosi e consulenza al paziente.

Nei pazienti che ricevono una terapia precoce con acetilcisteina, il danno epatico è raro e la maggior parte dei pazienti non ha effetti a lungo termine. In quelli che si presentano più tardi o con ingestioni più grandi (più di 12gms) la tossicità epatica è più comune e possono essere necessari cicli più lunghi di terapia. Tuttavia, l’insufficienza epatica fulminante si verifica in meno dell’1% degli adulti con tossicità da acetaminofene. Nei pazienti che sperimentano l’insufficienza epatica dovuta all’acetaminofene, la prognosi è migliore per il recupero completo rispetto a quelli con insufficienza epatica da altre cause. Tuttavia, il trapianto di fegato è talvolta necessario per la sopravvivenza e si verificano incidenti mortali.

A. Standard degli indicatori di base e documentazione.

NA

B. Profilassi appropriata e altre misure per prevenire la riammissione.

Per questo ricovero è indicata la profilassi standard della trombosi venosa profonda (TVP) a meno che il paziente non diventi gravemente coagulopatico a causa di insufficienza epatica. Le precauzioni per il suicidio devono essere avviate in tutte le sospette ingestioni intenzionali. Le precauzioni per la caduta possono essere indicate in pazienti con stato mentale alterato a causa di coingestanti o encefalopatia epatica. L’educazione deve essere fornita sul dosaggio appropriato dell’acetaminofene e l’intervento psichiatrico è indicato per le ingestioni intenzionali.

VII. Quali sono le prove?

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