Nonostante la migliore gestione medica con i farmaci antiepilettici disponibili, circa il 20-40% dei pazienti con epilessia rimane refrattario ai farmaci antiepilettici disponibili.1 Pertanto, nuovi agenti farmacologici con nuovi meccanismi sono stati cercati per affrontare il bisogno insoddisfatto. Perampanel (Fycompa. Eisai, Inc.) è recentemente disponibile per l’uso negli Stati Uniti ed è in uso in Germania da settembre 2012. Sulla base dei dati di tre studi clinici randomizzati, il perampanel è stato approvato per il trattamento aggiuntivo di pazienti che soffrono di epilessia parziale con o senza generalizzazione secondaria e che hanno almeno 12 anni.1,2
MECCANISMO
Perampanel ha un nuovo meccanismo di azione. Perampanel (PER) è il primo della classe, attivo per via orale, selettivo, non competitivo, agonista dei recettori alfa-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolopropionico (AMPA).3 I recettori AMPA sono recettori eccitatori ionotropi postsinaptici con siti di legame per il glutammato.3 Si ritiene che i recettori AMPA partecipino all’induzione delle crisi sincronizzando la segnalazione glutamatergica eccitatoria.4 Studi preclinici hanno dimostrato che il perampanel è efficace nella prevenzione delle crisi in modelli di crisi ad insorgenza parziale e generalizzata, tra cui: modello di elettroshock massimale, modello di crisi audiogenica, modello di crisi indotto dal pentilenetrazolo, modello di kindling amigdaloide e modello di elettroshock a 6 Hz.1,4 In vitro, il perampanel è stato trovato per inibire l’aumento mediato da AMPA del calcio intracellulare, dipendente dalla concentrazione, che si pensa riduca l’eccitabilità neuronale.4,5 L’effetto del perampanel in vitro sui recettori NMDA era presente ma non significativo.4 In modelli murini di crisi generalizzate tonico-cloniche e di assenza, PER si è dimostrato più potente nel prevenire le crisi rispetto alla carbamazepina e al valproato di sodio, e vi è stata evidenza di sinergia con fenitoina, carbamazepina e valproato.4
Sperimentazioni cliniche
Il supporto principale all’approvazione di PER è venuto da tre studi clinici di fase tre, identificati specificamente come 304, 305 e 306. Questi studi sono stati utilizzati per identificare una dose minima efficace e stabilire un intervallo di dosi efficaci.7 Tutti gli studi hanno utilizzato un gruppo sperimentale composto da pazienti con epilessia refrattaria nonostante uno o tre farmaci antiepilettici.5,6,7 Tutti gli studi hanno comportato una fase iniziale di sei settimane per la raccolta di dati sulle crisi al basale, seguita da una fase di titolazione di sei settimane e da una fase di mantenimento di 13 settimane.5,6,7 I punti finali erano il tasso di responder al 50% e il cambiamento percentuale nella frequenza delle crisi.5,6,7
Trial 304. Trecentottantotto pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a 8 mg di perampanel al giorno, 12 mg di perampanel al giorno o placebo. La variazione percentuale mediana nella frequenza delle crisi e il tasso di risposta al 50% per il gruppo 8mg erano -26,3% e 37,6% e -34,5% e 36,1% per il gruppo 12mg, che ha mostrato un miglioramento rispetto al placebo.6
Trial 305. Trecentottantasei pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a 8 mg di perampanel al giorno, 12 mg di perampanel al giorno o placebo.7 La variazione percentuale mediana della frequenza delle crisi e i tassi di risposta al 50% erano -30,5% e 33,3% per la dose di 8 mg e -33,9% e -17,6% per la dose di 12 mg.7 Sia la dose di 8 mg che quella di 12 mg hanno mostrato un miglioramento rispetto al placebo.7
Trial 306. Settecentosei pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1:1 a 2mg, 4mg, 8mg di perampanel al giorno o al placebo.5 La variazione percentuale mediana nella frequenza delle crisi e il tasso di responder al 50% sono stati: -13,6% e 20,% per la dose di 2mg, -23,3%, 28,5% per la dose di 4mg, e -30,8% e 34,9% per la dose di 8mg.5 Le risposte erano significative rispetto al placebo per le dosi di 4mg e 8mg al giorno.5 La dose di 2mg non era statisticamente diversa rispetto al placebo.5
In totale, questi studi supportano una riduzione dose-responsiva del carico convulsivo per PER a dosi di 4-12mg al giorno.
FARMACOLOGIA
PER ha una lunga emivita di 70-120 ore, che permette un dosaggio giornaliero.1,2,5 La dose raccomandata varia da 4 a 12 mg sulla base degli studi clinici di cui sopra.1,2 PER viene assorbito rapidamente e completamente dopo la somministrazione orale.1 Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro 14 giorni dalla somministrazione orale.5 Il legame con le proteine è del 95%.1 PER ha un metabolismo significativo attraverso il sistema p450, quindi la concentrazione di PER può essere significativamente ridotta in presenza di induttori p450, come la fenitoina o la carbamazepina.1,2 Tuttavia, si ritiene che PER non influenzi la concentrazione plasmatica di altri farmaci antiepilettici. In modelli animali, non è stato riscontrato alcun impatto significativo sulla fertilità né sono stati identificati effetti teratogeni.5 L’inizio della terapia con perampanel richiede una titolazione graduale. La dose iniziale di PER è di 2 mg al giorno per i pazienti che non assumono AED inducenti e di 4 mg al giorno per i pazienti che assumono agenti inducenti. PER può essere aumentato di 2 mg alla settimana fino a una dose totale di 12 mg al giorno a seconda della tollerabilità e del controllo delle crisi.2 La titolazione deve essere rallentata nei pazienti anziani o con insufficienza epatica da lieve a moderata.2 PER non è raccomandato per i pazienti con grave insufficienza renale o epatica.2
EFFETTI COLLATERALI
Gli effetti collaterali sono coerenti con quelli visti in altri farmaci antiepilettici e consistono principalmente in capogiri, sonnolenza, diplopia, atassia.2 Durante i tre studi di trattamento di fase III gli effetti collaterali emergenti dal trattamento più comuni sono stati vertigini, sonnolenza, atassia, mal di testa e irritabilità.5,6,7 Il peggioramento delle crisi, definito come >aumento del 50% rispetto al basale, è stato visto nell’8-11% dei pazienti trattati con 2-12 mg di PER rispetto al 10-15% di aumento nei gruppi placebo.5,6 È stato notato un aumento di peso superiore a quello della popolazione placebo.6 Con l’eccezione dell’aumento di peso, gli effetti avversi sono stati notati essere dose-dipendenti.5,6,7 Vertigini e sonnolenza sono stati gli effetti collaterali più comuni che hanno richiesto la sospensione del farmaco o la riduzione della dose.5,6 In particolare, dato il meccanismo d’azione, gli effetti avversi psichiatrici non hanno incluso eventi comportamentali, come quelli osservati con l’intossicazione da pcp.6 Tuttavia, gli AE psichiatrici hanno incluso insonnia, ansia, aggressività, stato confusionale e rabbia.6 Non sono stati notati cambiamenti significativi dell’ECG.5
ESPERIENZA AD OGGI
Perampanel era disponibile per l’uso in Germania prima degli USA. Le prime esperienze con 74 pazienti con l’aggiunta di perampanel sono state riportate da settembre 2012 a giugno 2013.8 Questa popolazione è stata notata come refrattaria a diversi altri farmaci, alla chirurgia dell’epilessia e alla neurostimolazione, e comprendeva diversi tipi di crisi, in particolare: LGS, strutturale e metabolica, e idiopatica.8 I pazienti in questo studio stavano assumendo da uno a quattro farmaci antiepilettici al basale.8 In questa popolazione difficile da reagire, gli autori riportano un tasso di responder del 46 per cento come determinato da una riduzione delle crisi del 50 per cento o più.8 Gli eventi avversi erano principalmente vertigini e sonnolenza come previsto dagli studi precedenti.8
Più recentemente, Krauss et al. hanno riportato i risultati di sicurezza globale per i pazienti che hanno partecipato allo studio di estensione 307. Questo studio ha seguito oltre 1.200 pazienti che avevano precedentemente completato uno dei tre studi di trattamento di fase III per PER.10 I pazienti sono stati titolati alla loro dose massima tollerata seguita da un mantenimento in etichetta aperta.10 Non sono stati osservati nuovi problemi di sicurezza e le riduzioni della frequenza delle crisi erano stabili per i pazienti con un massimo di tre anni di esposizione a PER.10
CONCLUSIONE
PER è un nuovo farmaco antiepilettico disponibile con un nuovo meccanismo che ha mostrato promesse negli studi clinici e nei primi usi clinici. L’efficacia è simile e gli effetti collaterali sono coerenti con altri AED precedentemente approvati.
Michelle L. Dougherty, MD è direttore del Capital Institute for Neurosciences Epilepsy and Seizure Disorders Program al Capital Health di Pennington, NJ.
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